html
Биохимики выяснили, как клетки устраняют ошибки РНК-сплайсинга
Биохимики из Гейдельберга и структурные биологи из Шанхая разгадали роль двух ключевых регуляторных факторов в процессе РНК-сплайсинга. Эти два молекулярных контрольных фактора играют важную роль в сплайсинге. Сплайсинг — это процесс, при котором незрелая матричная РНК (пре-мРНК) разрезается и собирается заново в зрелую мРНК. Это критически важный этап перед тем, как в клетке начнется синтез белка. Ошибки на этом этапе могут привести к серьезным заболеваниям. Недавнее исследование прояснило, как клетки обеспечивают точность этого процесса.
Значение точности сплайсинга
В генах человека и других эукариот кодирующие последовательности ДНК, известные как экзоны, прерываются некодирующими участками — интронами. Во время транскрипции вся последовательность гена копируется в пре-мРНК. Затем вступает в действие сложный молекулярный механизм — сплайсосома. Она удаляет интроны и соединяет экзоны вместе. Так формируется зрелая мРНК, которая служит матрицей для синтеза белка.
Процесс сплайсинга должен быть чрезвычайно точным. Сплайсосома должна распознавать границы между интронами и экзонами с абсолютной точностью. Однако пре-мРНК часто содержит множество последовательностей, очень похожих на настоящие сайты сплайсинга. Использование таких “ложных” сайтов может привести к вырезанию части экзона или оставлению части интрона в зрелой мРНК. Это часто приводит к производству нефункциональных или даже вредных белков. Результатом могут стать генетические заболевания.
Роль факторов FUS и hnRNPA1 в контроле РНК-сплайсинга
Исследователи из Гейдельберга и Шанхая сосредоточились на двух белках: FUS и hnRNPA1. Было известно, что они играют роль в сплайсинге. Но их точный механизм контроля оставался неясным. Используя биохимические методы, команда профессора Эльмара Вале (Elmar Wahle) из Центра молекулярной биологии Гейдельбергского университета (ZMBH) смогла воссоздать процесс регуляции сплайсинга в пробирке.
Они обнаружили, что FUS и hnRNPA1 предотвращают использование ложных сайтов сплайсинга. Эти белки связываются с определенными участками на пре-мРНК, которые похожи на настоящие границы экзонов, но ими не являются. Такое связывание блокирует доступ для основного компонента сплайсосомы — малого ядерного рибонуклеопротеида U1 (U1 снРНП). Частица U1 снРНП обычно распознает начало экзона.
Механизм “стража”: как обеспечивается точность
Белки FUS и hnRNPA1 действуют как “стражи”. Они занимают потенциальные ложные сайты сплайсинга на пре-мРНК. Потому U1 снРНП не может связаться с этими ложными участками. В итоге, U1 снРНП связывается только с правильными сайтами сплайсинга. Это обеспечивает высокую точность всего процесса.
Чтобы понять молекулярные детали этого механизма, группа профессора Игуна Ши (Yigong Shi), структурного биолога из Лаборатории Вестлейк в Шанхае, использовала криоэлектронную микроскопию. Этот метод позволил визуализировать трехмерные структуры комплексов. Ученые увидели, как белок FUS связывается с РНК и одновременно с U1 снРНП. Структурные данные подтвердили, что FUS и U1 снРНП конкурируют за связывание с РНК. Белок FUS эффективно вытесняет U1 снРНП с ложных сайтов сплайсинга. Но он позволяет U1 снРНП связываться с правильными сайтами.
Связь с заболеваниями и перспективы
Понимание работы FUS и hnRNPA1 имеет большое значение. Мутации в гене FUS связаны с развитием амиотрофического латерального склероза (АЛС), тяжелого нейродегенеративного заболевания. Кроме того, нарушения в регуляции РНК-сплайсинга лежат в основе другого наследственного заболевания — спинальной мышечной атрофии (СМА). Детализированное знание о том, как эти белки контролируют сплайсинг, может помочь в разработке новых подходов к лечению этих болезней.
Результаты этого совместного исследования были опубликованы в престижном научном журнале Nature. Они проливают свет на фундаментальный клеточный процесс и открывают новые горизонты для понимания молекулярных основ некоторых заболеваний. Дальнейшее изучение механизмов контроля РНК-сплайсинга может привести к созданию таргетной терапии.
Добавить комментарий