Со времён древнегреческого врача Гиппократа известно, что рак чувствителен к теплу. Сегодня этот принцип лежит в основе гипертермии — перспективного метода лечения рака, который использует контролируемое тепло для уничтожения опухолевых клеток, сохраняя при этом здоровые.
Принцип работы гипертермии
В отличие от химиотерапии или облучения, гипертермия нагревает раковые ткани до температуры около 50 °C, вызывая гибель раковых клеток и одновременно активируя иммунную систему организма против опухоли. Этот подход особенно перспективен в сочетании с иммунотерапией, поскольку убитые теплом раковые клетки могут вызвать более сильный противоопухолевый иммунный ответ.
Препятствия на пути клинического применения гипертермии
Однако на пути клинического применения гипертермии стоит несколько серьёзных проблем. Одна из главных — ограниченное понимание биологических механизмов, лежащих в основе чувствительности раковых клеток к теплу. Исследователи обнаружили, что некоторые раковые клетки — даже из одного и того же органа — по-разному реагируют на тепловой шок, причём некоторые оказываются на удивление более термоустойчивыми.
Исследование механизмов термоустойчивости
Чтобы восполнить этот пробел в знаниях, исследовательская группа под руководством профессора Хирото Хатакэямы из Высшей школы фармацевтических наук Университета Чиба, Япония, изучила молекулярные механизмы термоустойчивости раковых клеток. Их исследование, опубликованное в журнале Scientific Reports 24 марта 2025 года, было подготовлено совместно с доктором Тайсэем Канамори и Сёго Ясудой из Университета Чиба и доктором Такуро Ниидомом из Университета Кумамото.
Профессор Хатакэяма поделился: «Несмотря на общее мнение о том, что раковые клетки чувствительны к теплу, я был удивлён, обнаружив термоустойчивые раковые клетки в одном из своих предыдущих исследований. С тех пор меня заинтересовало, как эти раковые клетки приобретают термоустойчивость и как физическое тепло влияет на биологические процессы в клетках и при раке».
Результаты исследования
Через серию экспериментов на мышах и в клеточных культурах исследователи сравнили характеристики и поведение термочувствительных раковых клеток с термоустойчивыми. Они обнаружили, что холестерин может действовать как защитный щит для раковых клеток во время тепловой обработки. Термоустойчивые раковые клетки содержали значительно более высокие уровни холестерина, чем термочувствительные. Это, в свою очередь, помогало поддерживать стабильность клеточных мембран при воздействии тепла, предотвращая быстрое разрушение мембран, которое приводит к некрозу.
Примечательно, что, когда исследователи искусственно удаляли холестерин из раковых клеток с помощью препарата, снижающего уровень холестерина, даже самые термоустойчивые клетки становились уязвимыми для лечения гипертермией.
Этот прорыв стал возможен благодаря детальному анализу поведения клеточных мембран во время теплового воздействия. Используя передовые методы визуализации, исследователи наблюдали, что тепловое воздействие вызывает увеличение текучести клеточных мембран (повышение текучести мембран). В клетках с высоким уровнем холестерина это увеличение текучести мембран подавлялось, тем самым защищая клетки от теплового повреждения. Однако при удалении холестерина текучесть мембран увеличивалась, что делало клетки гораздо более восприимчивыми к тепловому повреждению, приводя к быстрой гибели клеток через некроз.
Тестирование их выводов на различных линиях раковых клеток человека и мыши подтвердило, что уровни холестерина последовательно связаны с термоустойчивостью. Исследователи также подтвердили своё открытие на живых мышах с имплантированными опухолями, используя золотые наночастицы и ближний инфракрасный свет для создания локализованного нагрева. Опухоли, обработанные как с помощью снижения уровня холестерина, так и с помощью гипертермии, значительно уменьшились, причём большинство опухолей полностью исчезли — результат, значительно превосходящий лечение только гипертермией.
Перспективы персонализированного лечения рака
Это исследование показывает, что измерение уровня холестерина в опухолях может помочь врачам определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения гипертермией. Что ещё более важно, сочетание препаратов, снижающих уровень холестерина, с локализованной тепловой терапией может превратить гипертермию из непостоянного метода лечения в мощное оружие против рака. Поскольку снижение уровня холестерина в первую очередь запускает некроз, этот подход может также повысить способность иммунной системы распознавать и атаковать оставшиеся раковые клетки.
«Предыдущие исследования показали, что раковые клетки, убитые гипертермией, могут активировать противоопухолевый иммунитет», — объясняет профессор Хатакэяма. «Если терапию гипертермией можно будет надлежащим образом включить в лечение рака, это может помочь улучшить эффективность иммунотерапии рака, которая в настоящее время помогает только 10–20% пациентов».
В целом, эти результаты открывают новые возможности для персонализированного лечения рака, прокладывая путь к созданию новых инструментов для борьбы со многими формами этого страшного заболевания.