Подробная карта клеток раскрывает тайны формирования репродуктивных органов

от

Новое исследование позволило составить карту типов клеток, которые специализируются для формирования репродуктивных органов у представителей обоих полов. Были выявлены ключевые гены и сигналы, управляющие этим процессом. Полученные данные дают важное представление о заболеваниях репродуктивных органов и о том, как химические вещества из окружающей среды могут влиять на репродуктивное здоровье.

Методы исследования

Исследователи из Института Сенгера Веллком и Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI) использовали комбинацию технологий одноклеточной и пространственной геномики для анализа более чем полумиллиона отдельных клеток человека из развивающейся репродуктивной системы.

Результаты исследования

Опубликованное в Nature исследование представляет собой наиболее детальное на сегодняшний день описание формирования репродуктивных органов в утробе матери. В работе выявлены важнейшие биологические пути, которые определяют развитие этих органов.

Хотя хромосомный пол (XX или XY) определяется при зачатии, видимые различия в развивающейся репродуктивной системе появляются примерно через шесть недель. На этом этапе у всех эмбрионов есть недифференцированные гонады, а также одинаковые парные структуры — мюллеровы и вольфовы протоки, которые могут формировать внутренние репродуктивные органы у женщин и мужчин.

Ген на Y-хромосоме, называемый SRY, запускает развитие недифференцированных гонад в семенники. Затем семенники начинают вырабатывать гормоны, которые направляют развитие вольфовых протоков в мужские репродуктивные структуры и вызывают регресс мюллеровых протоков. В отсутствие SRY гонады становятся яичниками, а мюллеровы протоки развиваются в женские репродуктивные органы.

Хотя развитие семенников и яичников у человека было детально изучено на клеточном и молекулярном уровне, развитие остальной части репродуктивной системы до недавнего времени было малоизучено.

В новом исследовании учёные проанализировали более полумиллиона отдельных клеток из 89 образцов донорских эмбриональных и фетальных тканей, чтобы изучить, какие гены и сигналы лежат в основе дифференцировки мужских и женских репродуктивных путей. Исследование является частью инициативы Human Cell Atlas, которая направлена на картирование всех типов клеток в организме для понимания здоровья и болезней.

Использованные методы

Команда использовала секвенирование одноклеточной РНК для измерения активности генов в каждой клетке, а также одноклеточный анализ доступных для транспозазы хроматина (ATAC) для выявления потенциально активных участков ДНК. Также применялась пространственная транскриптомика, чтобы показать, где именно в ткани активированы те или иные гены.

Эта комбинация подходов позволила исследователям создать подробную карту того, как изначально простые мюллеровы и вольфовы протоки преобразуются в отдельные, связанные органы — такие как фаллопиевы трубы, матка, шейка матки и влагалище у женщин или придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки у мужчин.

Учёные обнаружили гены, которые помогают мюллерову протоку созревать у женщин, и другие гены, которые, вероятно, запускают его разрушение у мужчин. В развивающихся наружных половых органах они проследили, как формирование уретры отличается у мужчин и женщин, что даёт новые подсказки о причинах гипоспадии — состояния, при котором уретра открывается не на кончике полового члена, а частично по его длине.

Далее исследователи нанесли на карту изменения в активности генов в мюллеровых и вольфовых протоках. Для этого они создали вычислительную модель, которая позволила отслеживать гены, которые включаются или выключаются по длине этих протоков по мере их роста. Это выявило постепенные, поэтапные сдвиги в активности генов и определило конкретные сигнальные пути, которые помогают разделить протоки на отдельные органы.

Наконец, команда изучила, насколько уязвимы развивающиеся репродуктивные ткани к нарушению под воздействием окружающей среды, используя крошечные трёхмерные модели — органоиды — развивающейся слизистой оболочки матки. При воздействии таких соединений, как бисфенол А (BPA) и бутилбензилфталат (BBP), органоиды активировали эстроген-чувствительные гены. Это подтверждает, что слизистая оболочка матки плода может инициировать генетический ответ на эстрогены из окружающей среды. Однако исследователи отмечают, что остаётся неясным, каким уровням этих соединений репродуктивная система подвергается в реальных условиях.

Создав этот высокоразрешающий атлас развивающейся репродуктивной системы, исследователи предоставили надёжную базовую карту развития репродуктивных органов, предлагая новые подсказки о том, как возникают репродуктивные расстройства.

Доктор Валентина Лоренци, соавтор исследования из Института Сенгера Веллком и EMBL-EBI, сказала: «Впервые мы можем увидеть в деталях, как формируется репродуктивная система человека до рождения. Эта карта указывает на точные клетки и сигналы, которые формируют каждый орган, и подчёркивает, когда развитие наиболее уязвимо. Это важный шаг к пониманию фертильности, врождённых изменений и влияния окружающей среды на репродуктивное здоровье».

Доктор Сесилия Икорези-Маззео, соавтор исследования из Института Сенгера Веллком, сказала: «Запечатлеть, где происходит каждый сигнал, так же важно, как и знать, что это такое. Сохраняя пространственную информацию, мы можем наблюдать за регионализацией, видя, как мюллеровы и вольфовы протоки формируются по всей длине, а затем преобразуются в отдельные органы».

Доктор Лус Гарсия-Алонсо, соавтор исследования из Института Сенгера Веллком, сказала: «Основной проблемой в гинекологии было то, что у нас не было чёткой карты того, как формируются репродуктивные ткани, что затрудняло диагностику многих заболеваний. Наша работа предоставляет эту карту, помогая нам отслеживать генетические нарушения и понимать происхождение гистологических аномалий».

Доктор Розер Венто-Тормо, старший автор исследования из Института Сенгера Веллком, сказала: «Многие состояния, влияющие на фертильность и репродуктивное здоровье, берут своё начало в развитии до рождения, однако до сих пор у нас не было полной картины того, как эти органы формируются у человека. Наш атлас предлагает этот недостающий фрагмент, предоставляя мощный ресурс как для фундаментальных научных исследований, так и для клинических исследований».

Предоставлено: Институт Сенгера Веллком.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте