От ингибирования к разрушению: препараты-киназы запускают деградацию белков

от

Роль киназ в клетке

Протеинкиназы — это молекулярные переключатели клетки. Они контролируют рост, деление, коммуникацию и выживание, присоединяя фосфатные группы к другим белкам. Когда эти переключатели застревают во включённом положении, они могут вызывать рак и другие заболевания.

Почему киназы важны в медицине

Неудивительно, что киназы стали одной из самых важных мишеней для лекарств в современной медицине: сегодня более 80 ингибиторов киназ одобрены FDA, и почти вдвое больше находятся в стадии клинических разработок.

Эти препараты были разработаны для блокирования ферментативной активности. Однако новое исследование, проведённое CeMM (Исследовательский центр молекулярной медицины Австрийской академии наук в Вене), Институтом искусственного интеллекта в биомедицине AITHYRA (Вена) и Институтом биомедицинских исследований (Барселона) совместно с партнёрами в Европе, США и Китае, раскрывает неожиданный поворот: ингибиторы киназ могут также ускорять деградацию тех самых белков, на которые они нацелены.

Результаты исследования

Результаты, [опубликованные](https://www.nature.com/articles/s41586-025-09763-9) в Nature, показывают, что индуцированная лекарствами деградация — это не редкая особенность, а распространённое и потенциально полезное свойство фармакологии ингибиторов киназ.

Ранее уже появлялись намёки на то, что ингибиторы могут дестабилизировать свои мишени, но масштаб и механизмы были неясны. Чтобы решить эту проблему, исследователи систематически проанализировали 98 киназ с помощью библиотеки из 1570 ингибиторов, отслеживая количество белков с течением времени.

Результаты

Результатом стало поразительное открытие: 232 соединения снизили уровни по крайней мере одной киназы, при этом были затронуты 66 различных киназ.

Некоторые из этих случаев следовали известному пути так называемого «лишения шаперона», когда связывание ингибитора предотвращает защиту стабилизирующим шапероном HSP90 своих клиентских киназ. Но многие другие — нет.

Вместо этого команда обнаружила общий механистический принцип: ингибиторы могут переводить киназы в изменённые состояния через изменения в активности, локализации или сборке, которые естественным образом нестабильны и поэтому быстрее удаляются собственными протеолитическими системами клетки.

«Индуцированная ингибитором деградация оказывается удивительно широко распространённой», — говорит Натали Шоулз, старший научный сотрудник CeMM и первый автор исследования.

«Наши данные показывают, что малые молекулы не просто блокируют активность киназ; они могут сдвигать белки в конформации, которые клетка распознаёт как нестабильные. Это означает, что ингибиторы могут действовать как разрушители, добавляя совершенно новый уровень к тому, как работают эти препараты».

Механизмы деградации

Чтобы разобраться в этих механизмах, исследователи сосредоточились на трёх киназах с совершенно разными судьбами. Они проиллюстрировали этот принцип на трёх примерах:

* Одна киназа (LYN) была устранена в течение нескольких минут, как только ингибитор изменил её естественную стабильность;
* Другая (BLK) была разрушена только после высвобождения из клеточной мембраны в цитозоль с помощью мембраносвязанного комплекса протеазы;
* Третья (RIPK2) была очищена после образования крупных белковых кластеров, которые клетка распознавала и удаляла через свой механизм рециркуляции.

Вместе эти случаи иллюстрируют более широкое правило: ингибиторы могут «активировать» эндогенные пути деградации, подталкивая киназы к нестабильным состояниям, которые система контроля качества клетки удаляет.

«Это исследование демонстрирует, что деградация — это не аномалия, а часть фармакологического спектра ингибиторов киназ», — говорит Георг Винтер, директор Института искусственного интеллекта в биомедицине AITHYRA, дополнительный главный исследователь в CeMM и старший автор исследования.

«Понимание этого аспекта может помочь нам разработать более эффективные лекарства, которые не просто подавляют киназы, но и удаляют их полностью — а в некоторых случаях это может объяснить неожиданные эффекты существующих методов лечения».

Предоставлено [CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences](https://phys.org/partners/cemm-research-center-for-molecular-medicine-of-the-austrian-academy-of-sciences/)

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте