Исследование боли раскрывает новые детали о том, как усиливаются синапсы

от

Учёные из Центра перспективных исследований боли (CAPS) при Университете Техаса в Далласе и их коллеги совершили фундаментальное открытие, касающееся ключевого механизма, который позволяет соединениям в нервной системе усиливаться.

Результаты имеют прямое значение для лучшего понимания основных биохимических механизмов, участвующих в обучении, памяти и боли, — говорит доктор Тед Прайс, профессор нейробиологии в Школе поведенческих наук и наук о мозге, директор CAPS и один из авторов исследования, опубликованного 20 ноября в журнале Science.

«Это исследование затрагивает суть того, как работает синаптическая пластичность — как развиваются связи между нейронами», — сказал он. «Оно имеет очень широкое значение для неврологии».

Открытие, основанное на исследованиях на мышах и тканях человека, связано с фосфорилированием — биохимическим процессом, в котором фермент, называемый киназой, изменяет функцию другого белка, добавляя к нему молекулу фосфата. Этот процесс считается фундаментальным для функций внутри клеток, таких как метаболизм, структурные процессы и внутриклеточная сигнализация.

Роль внеклеточного фосфорилирования, которое происходит вне клеток, была менее ясна, особенно в синапсах — пространствах между нервными клетками. Именно в это пространство пресинаптический нейрон выделяет нейротрансмиттеры, пептиды и белки, которые затем связываются, активируют и регулируют рецепторы на постсинаптических нейронах.

Передача информации лежит в основе нейрональной пластичности — процесса, который может усиливать или ослаблять силу связей между нервными клетками, участвующими в обучении, памяти и боли.

Исследователи сосредоточились на роли, которую могут играть фосфорирующие киназы, секретируемые нейронами, в регуляции синаптической сигнализации.

«Внеклеточное фосфорилирование происходит через эктокиназы — киназы, секретируемые вне клеток. Известно, что оно происходит почти 150 лет, но почти ничего не было изучено в нервной системе», — сказал Прайс. «В этом исследовании мы обнаружили, что киназы в самой синаптической щели играют важную роль в синаптической пластичности. Эти результаты меняют наше понимание того, как работают синапсы на уровне учебников».

Исследователи знали, что фосфорилирование через эктокиназы связано с болью, но они не знали, какая именно киназа несёт за это ответственность.

Эктокиназа, называемая позвоночной одинокой киназой (VLK), недавно была показана как участвующая в функции тромбоцитов и развитии костей. Новое исследование под руководством Прайса и доктора Мэттью Далвы, директора Института мозга Тулейна и профессора клеточной и молекулярной биологии в Университете Тулейна, показывает, что VLK также необходима для ключевого взаимодействия между нейронами, которое опосредует боль, вызванную травмой.

Они обнаружили, что в результате травмы пресинаптические нейроны секретируют VLK, которая затем фосфорилирует внеклеточную сторону рецептора типа B эфрина 2 (EphB2), выступающего из мембран постсинаптических нервных клеток. Этот уникальный процесс привлекает белки рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), которые затем группируются в мембране с рецепторами EphB2. Рецепторы NMDA играют ключевую роль в формировании обучения и памяти, регулируя электрический потенциал нейронов для усиления синаптических связей.

«Увеличение концентрации рецепторов NMDA в синапсе позволяет достичь высокого уровня активации нейронов, что приводит к усилению постсинаптических потенциалов — фундаментальному механизму синаптической пластичности», — сказала Хаджира Элахи, соавтор исследования.

Исследователи обнаружили, что у мышей, генетически модифицированных таким образом, чтобы у них отсутствовала VLK в сенсорных нейронах, участвующих в боли, не развивалась острая гиперчувствительность к боли после операции. И наоборот, введение VLK нормальным мышам вызывало устойчивую гиперчувствительность к боли, опосредованную активацией рецепторов NMDA.

«В дополнение к исследованиям на мышах мы обнаружили, что сенсорные нейроны человека также экспрессируют и секретируют VLK, и что VLK индуцирует взаимодействие рецепторов EphB2 и NMDA в тканях человека», — сказала Элахи. «Это действительно подчёркивает трансляционный эффект нашей работы — роль эктокиназы VLK, вероятно, важна и для передачи сигналов в синапсах человека».

«Мы начали этот проект 10 лет назад, основываясь на нашем многолетнем сотрудничестве с лабораторией Далвы, первоначально синтезируя киназы здесь, в UT Dallas. Нам потребовались годы, чтобы приступить к тестированию VLK», — сказал Прайс. «Когда мы это сделали, стало совершенно ясно, что VLK — это киназа, которая фосфорилирует рецепторы EphB1 и EphB2, и что активности VLK достаточно для кластеризации рецепторов NMDA».

«Обнаружение того, что нейроны высвобождают белковую киназу для модификации синаптической функции, имеет большое значение и предполагает множество новых и неожиданных целей», — сказал Далва, соавтор статьи. «Наша работа — отличный пример совместной науки. Проект и наши выводы были бы невозможны без общего опыта различных участвующих команд».

Хотя рецепторы NMDA уже давно являются потенциальной мишенью для обезболивающих препаратов, прямые подходы к их модуляции чреваты побочными эффектами.

«Рецепторы NMDA участвуют почти в каждом аспекте работы нервной системы», — сказал Прайс. «Наши результаты предлагают новый способ манипулирования рецепторами NMDA через нацеливание на VLK потенциально без огромных побочных эффектов».

Потенциальный терапевтический подход к облегчению боли может включать локальные инъекции для блокирования VLK в позвоночнике, сказал он, хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, насколько широко распространён механизм синаптической VLK в нервной системе.

«Мы больше всего воодушевлены тем, что обнаружили, что киназы действуют внутри синапса, а не только внутри нейронов. Это огромное обновление нашего понимания основных механизмов, которые регулируют рецепторы, участвующие в синаптической пластичности», — сказал Прайс. «И я думаю, что мы только царапаем поверхность. Демонстрация того, что активность киназы в синаптической щели важна для работы синапсов, окажет большое влияние на то, как мы думаем о синаптической пластичности».

Предоставлено Университетом Техаса в Далласе.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте