Ключевой белок привлекает помощь для своей защиты в процессе формирования.

Белки и их сборка

Белки часто называют строительными блоками клеток, но даже эти блоки нужно создавать. Один из самых важных шагов в процессе сборки белков — гликозилирование, когда молекулы сахара (гликаны) присоединяются к созревающему белку. Эти сахара могут влиять на то, как белок складывается и функционирует, а ошибки во время гликозилирования могут привести к заболеваниям.

Новое исследование

Новое исследование группы Роберта Кинана из Чикагского университета в сотрудничестве с лабораторией Раджата Рохатги в Стэнфордском университете проливает свет на то, как можно регулировать этот фундаментальный процесс.

«Это сложная история с множеством интересных слоёв, но это ещё один пример, когда исследования, основанные на любопытстве, раскрывают основной механизм клеточного процесса, связанного с заболеваниями человека», — сказал Кинан, профессор биохимии и молекулярной биологии в UChicago. Статья была опубликована на этой неделе в журнале Nature.

Процесс формирования белков

Кинан большую часть своей карьеры посвятил изучению того, как белки создаются внутри клеток, особенно механизмов, участвующих в том, как рибосомы — машины, которые переводят генетическую информацию в белки — прикрепляются к мембране и помогают транспортировать белки внутри.

Из примерно 20 000 белков, кодируемых человеческим геномом, около 7 000 производятся на рибосомах, закреплённых на эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), органелле, которая действует как клеточный транспортный узел, помогая молекулам перемещаться внутри или снаружи клеток. После того как рибосома прикрепляется к мембране ЭР, растущая цепь может быть введена в ЭР, где она начинает складываться или подвергаться модификациям, таким как гликозилирование.

Роль GRP94 и CCDC134

В прошлом году Мэнсяо Ма, постдок в лаборатории Рохатги в Стэнфорде, опубликовал исследование, показывающее, как белок под названием GRP94, который помогает складывать и созревать белки в ЭР, избегает «гипергликозилирования», то есть к нему не присоединяется слишком много молекул сахара. Когда GRP94 гипергликозилирован, клетка помечает его для уничтожения. Это может повлиять на другие белки, которые зависят от него, включая рецепторы клеточной поверхности, участвующие в развитии тканей и иммунных ответах.

Когда GRP94 формируется, он объединяется с другим белком под названием CCDC134, чтобы блокировать способность комплекса олигосахарилтрансферазы (OST), клеточной машины, которая облегчает гликозилирование, выполнять свою работу. Мутации, нарушающие работу CCDC134, приводят к гипергликозилированию GRP94, вызывая нарушение развития костной ткани, известное как несовершенный остеогенез.

Тем временем группа Кинана изучала, как работает OST, и обнаружила, что другой белок, называемый FKBP11, часто связывается с рибосомным механизмом во время формирования белков. Неожиданно GRP94 и CCDC134 — те же белки, которые изучала группа Рохатги, — также были обнаружены.

Мел Ямсек и Рошан Джха, постдоки в лаборатории Кинана, использовали криогенную электронную микроскопию (крио-ЭМ), чтобы попытаться зафиксировать изображения того, как эти белки соединяются друг с другом во время этого процесса. Изображения крио-ЭМ показали частично сформированную форму GRP94, которая выглядела иначе, чем конечный белок. Эта версия GRP94 привлекла CCDC134 и FKBP11 в качестве «шаперонов», чтобы помочь защитить её и блокировать способность OST гликозилировать её во время формирования.

«Мы зафиксировали GRP94 в процессе его создания», — сказал Кинан. «Есть очень мало примеров, когда какой-либо белок наблюдался подобным образом. Так что это была удача, немного удачи».

Перспективы исследований

Из-за связи с диабетом и раком существует большой интерес к попыткам нарушить работу GRP94. Эта работа открывает окно в то, как будущие лекарственные препараты могут нацеливаться на белок, не нарушая другие важные клеточные процессы. Такие попытки пока не увенчались успехом, однако часто потому, что потенциальные лекарства могут также связываться с другими белками, подобными GRP94, в клетке, что приводит к непредвиденным последствиям. Нацеливание на CCDC134 или FKBP11 может стать новым путём для избирательного нарушения работы GRP94 путём устранения его встроенной защиты от гипергликозилирования.

«Если рассматривать это с точки зрения эволюции, возможно, ранняя функция FKBP11 и CCDC134 заключалась в защите любой зарождающейся белковой цепи при её поступлении в ЭР, чтобы предотвратить любые нежелательные взаимодействия с другими веществами в клетке, которые могли вызвать проблемы», — сказал Кинан.

«Позже GRP94, возможно, развил способность связываться гораздо более тесно, чтобы ингибировать своё собственное гликозилирование», — продолжил он. «Это первый пример, который мы когда-либо видели, прямого регулирования активности OST, что удивительно, потому что это такой фундаментальный процесс в клетках».

Источник