Иммунотерапия рака — это перспективный подход к лечению многих видов рака, который использует препараты, стимулирующие иммунные клетки организма для атаки опухолей. Однако этот метод не всегда эффективен, особенно в случае с опухолями яичников.
Исследователи из Массачусетского технологического института (MIT) разработали новые наночастицы, которые могут доставлять иммуностимулирующую молекулу под названием IL-12 непосредственно в опухоли яичников. В сочетании с иммунотерапевтическими препаратами, называемыми ингибиторами контрольных точек, IL-12 помогает иммунной системе атаковать раковые клетки.
Результаты исследований
При изучении модели рака яичников на мышах исследователи показали, что такое комбинированное лечение может устранить метастатические опухоли более чем у 80% мышей. Когда мышам позже ввели больше раковых клеток, чтобы имитировать рецидив опухоли, их иммунные клетки запомнили опухолевые белки и снова уничтожили их.
«Что действительно впечатляет, так это то, что мы можем доставлять IL-12 непосредственно в пространство опухоли. И благодаря тому, как этот наноматериал устроен, позволяя IL-12 находиться на поверхности раковых клеток, мы, по сути, обманули рак, заставив его стимулировать иммунные клетки к защите от этого рака», — говорит Пола Хэммонд, профессор MIT и член Института интегративных исследований рака им. Коха.
Как это работает
Большинство опухолей вырабатывают и секретируют белки, подавляющие иммунные клетки, создавая микросреду, в которой иммунный ответ ослаблен. Одним из основных игроков, способных уничтожать опухолевые клетки, являются Т-клетки, но они блокируются раковыми клетками и не могут атаковать опухоль.
Ингибиторы контрольных точек — это одобренное FDA лечение, предназначенное для снятия «тормозов» с иммунной системы путём удаления иммуносупрессивных белков, чтобы Т-клетки могли атаковать опухолевые клетки. Однако у некоторых видов рака, включая некоторые типы меланомы и рака лёгких, снятия «тормозов» достаточно, чтобы спровоцировать иммунную систему на атаку раковых клеток. Однако опухоли яичников имеют множество способов подавлять иммунную систему, поэтому одних ингибиторов контрольных точек обычно недостаточно для запуска иммунного ответа.
«Проблема с раком яичников в том, что никто не нажимает на газ. Поэтому, даже если вы снимете тормоза, ничего не произойдёт», — говорит Иван Пирес.
IL-12 предлагает один из способов «нажать на газ», усиливая Т-клетки и другие иммунные клетки. Однако большие дозы IL-12, необходимые для получения сильного ответа, могут вызвать побочные эффекты из-за генерализованного воспаления, такие как симптомы, похожие на грипп (лихорадка, проблемы с ЖКТ, головные боли и усталость), а также более серьёзные осложнения, такие как токсичность для печени и синдром высвобождения цитокинов, которые могут быть настолько серьёзными, что даже привести к смерти.
В исследовании 2022 года лаборатория Хэммонд разработала наночастицы, которые могли доставлять IL-12 непосредственно в опухолевые клетки, что позволяет вводить более крупные дозы, избегая побочных эффектов, наблюдаемых при инъекции препарата. Однако эти частицы имели тенденцию высвобождать свою полезную нагрузку сразу после достижения опухоли, что снижало их способность генерировать сильный ответ Т-клеток.
В новом исследовании учёные модифицировали частицы так, чтобы IL-12 высвобождался более постепенно, в течение примерно недели. Они достигли этого, используя другой химический линкер для присоединения IL-12 к частицам.
«С помощью нашей текущей технологии мы оптимизируем химию таким образом, чтобы обеспечить более контролируемую скорость высвобождения, что позволило нам повысить эффективность», — говорит Пирес.
Частицы состоят из крошечных жировых капель, известных как липосомы, с молекулами IL-12, прикреплёнными к поверхности. Для этого исследования учёные использовали линкер под названием малеимид для присоединения IL-12 к липосомам. Этот линкер более стабилен, чем тот, который использовался в предыдущем поколении частиц, который был уязвим для расщепления белками в организме, что приводило к преждевременному высвобождению.
Чтобы убедиться, что частицы попадают в нужное место, исследователи покрывают их слоем полимера, называемого поли-L-глутаматом (PLE), который помогает им напрямую нацеливаться на клетки опухоли яичников.
После достижения опухолей частицы связываются с поверхностями раковых клеток, где они постепенно высвобождают свою полезную нагрузку и активируют близлежащие Т-клетки.
В тестах на мышах исследователи показали, что частицы, несущие IL-12, могут эффективно рекрутировать и стимулировать Т-клетки, атакующие опухоли. Модели рака, использованные для этих исследований, были метастатическими, поэтому опухоли развивались не только в яичниках, но и по всей брюшной полости, включая поверхность кишечника, печени, поджелудочной железы и других органов. Опухоли можно было увидеть даже в тканях лёгких.
Сначала исследователи протестировали наночастицы IL-12 самостоятельно, и они показали, что это лечение устраняет опухоли примерно у 30% мышей. Они также обнаружили значительное увеличение количества Т-клеток, которые накапливались в опухолевой среде.
Затем исследователи ввели частицы мышам вместе с ингибиторами контрольных точек. Более 80% мышей, получивших это двойное лечение, были вылечены. Это произошло даже тогда, когда исследователи использовали модели рака яичников, которые были высокоустойчивы к иммунотерапии или к химиотерапевтическим препаратам, обычно используемым при раке яичников.
Пациенты с раком яичников обычно лечатся хирургическим путём с последующей химиотерапией. Хотя это может быть первоначально эффективным, раковые клетки, оставшиеся после операции, часто могут расти в новые опухоли. Установление иммунной памяти опухолевых белков может помочь предотвратить такой рецидив.
В этом исследовании, когда исследователи ввели опухолевые клетки в вылеченных мышей через пять месяцев после первоначального лечения, иммунная система всё ещё была способна распознавать и уничтожать клетки.
«Мы не видим, чтобы раковые клетки могли снова развиться у той же мыши, что означает, что у нас действительно развилась иммунная память у этих животных», — говорит Пирес.
Исследователи в настоящее время работают с Центром технологических инноваций Дешпанде MIT над созданием компании, которая, как они надеются, сможет в дальнейшем развивать технологию наночастиц.
В исследовании, опубликованном ранее в 2025 году, лаборатория Хэммонд сообщила о новом подходе к производству, который должен обеспечить крупномасштабное производство этого типа наночастиц.