Международная группа учёных определила первую структуру высокого разрешения связывающего с участком начала репликации белка (OBP) вируса простого герпеса, критически важного компонента репликации вирусной ДНК, который ускользал от структурной характеристики в течение четырёх десятилетий. Результаты [опубликованы](https://academic.oup.com/nar/article/doi/10.1093/nar/gkaf1029/8294359) в журнале Nucleic Acids Research.
Используя [криоэлектронную микроскопию](https://phys.org/tags/cryo-electron+microscopy/), исследователи из Каролинского института, Гётеборгского университета и Центра структурной системной биологии в Гамбурге получили детальные снимки OBP с разрешением до 2,8 Å. Структуры показывают белок в нескольких функциональных состояниях — связанным с последовательностями вирусной ДНК и в комплексе с аналогом АТФ. Это даёт беспрецедентное представление о самых ранних стадиях репликации вируса герпеса.
«Это особенно важно, поскольку современные методы лечения HSV-1 почти исключительно нацелены на вирусную ДНК-полимеразу, и мы наблюдаем рост устойчивости к этим препаратам, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом», — сказал автор исследования Мартин Хёльберг из отдела клеточной и молекулярной биологии Каролинского института. «OBP представляет собой совершенно новую мишень, которая действует ещё на ранних стадиях жизненного цикла вируса, до того, как рекрутируется полимераза».
Структуры выявили несколько неожиданностей. Вместо ранее предложенного расположения OBP образует димер «голова к хвосту» с уникальным механизмом регуляции: крайний C-конец каждой молекулы белка проходит через его партнёра, располагаясь рядом с АТФ-связывающим карманом. Это объясняет давний парадокс — почему удаление этой области повышает активность хеликазы, но снижает общую эффективность репликации.
«C-конец, по-видимому, действует как встроенный тормоз активности хеликазы», — объяснил первый автор Эмиль Густавссон из Центра структурной системной биологии. «Когда вирусный однонитевой ДНК-связывающий белок ICP8 связывается с OBP, он, вероятно, снимает этот тормоз, координируя переход от распознавания начала репликации к активному раскручиванию ДНК».
Высокие разрешения структур определяют несколько потенциальных участков для разработки противовирусных препаратов. Уникальный ДНК-связывающий мотив, который распознаёт вирусные начала, представляет собой одну из многообещающих мишеней, поскольку он необходим вирусу для определения места начала репликации. Интерфейс димера, который требуется для стабильности и функционирования белка, предлагает ещё один путь для вмешательства.
Кроме того, область связывания ICP8, которая регулирует активность хеликазы, может быть нацелена для нарушения координации между вирусными белками. Возможно, наиболее интригующим является то, что структуры показывают необычную конфигурацию АТФ-связывающего кармана, которая отличается от других хеликаз, что потенциально позволяет разработать высокоспецифичные ингибиторы.
«Мы, по сути, предоставили молекулярную схему для разработки лекарств», — сказал соавтор Пер Элиас из Университета Гётеборга. «Эти разнообразные варианты мишеней могут помочь преодолеть механизмы устойчивости и, возможно, даже предотвратить реактивацию вируса из латентного состояния. И, что, возможно, не менее важно, теперь мы сможем точно адресовать регуляторные особенности репликации вирусной ДНК во время латентности и литической репликации».
Приблизительно 70% населения мира являются носителями HSV-1, а симптомы варьируются от герпеса до потенциально смертельного энцефалита. Необходимость в альтернативных методах лечения является неотложной. Появление устойчивых к лекарствам штаммов, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, сделало разработку новых противовирусных препаратов приоритетной задачей.
Вызовы особенно остры для онкологических больных, проходящих химиотерапию или [трансплантацию костного мозга](https://phys.org/tags/bone+marrow+transplantation/), где вызванное лечением подавление иммунитета часто приводит к реактивации латентных герпесвирусов, создавая дополнительную нагрузку для этих уязвимых пациентов. Когда у пациентов с ослабленным иммунитетом возникает лекарственная устойчивость, врачи часто вынуждены прибегать к менее эффективным или более токсичным альтернативам, таким как фоскарнет, что подчёркивает острую необходимость в новых терапевтических вариантах.
В настоящее время также значительный интерес представляет потенциальная роль нейротропных герпесвирусов, таких как вирус простого герпеса и вирус ветряной оспы, в развитии нейродегенеративных заболеваний. Новые препараты, направленные на предотвращение реактивации герпесвирусов из латентного состояния, могут предложить альтернативы для предотвращения и лечения этих разрушительных заболеваний.
Структурные координаты, карты крио-ЭМ и необработанные данные были депонированы в Банке данных белков, Банке данных электронной микроскопии и Архиве общедоступных изображений электронной микроскопии для использования научным сообществом.
Предоставлено [Каролинским институтом](https://phys.org/partners/karolinska-institutet/)
Другие новости по теме
- Исследование показывает, что динозавры в Нью-Мексико процветали до самого конца
- Учёные поражены находкой огромного количества льда там, где на Марсе должна быть сухо как кость
- Исследование показало, что разнообразные популяции летучих мышей зимуют в скальных местообитаниях Финляндии
- Серые волки на побережье демонстрируют неожиданное охотничье поведение с неизвестным воздействием на экосистему
- Учёные обнаружили удивительную связь между Юпитером и формированием Земли!
- Южноамериканский динозавр с длинной шеей мог легко стоять на двух ногах, показало компьютерное исследование
- Исландия была единственной страной в мире без комаров — теперь их нашли троих.
- Новая технология редактирования генов использует бактериальные ретроны для исправления больших участков ДНК
- Что крошечные африканские лягушки могут рассказать нам об охране природы
- Исследователи обнаружили, что некоторые экологические эксперименты могут быть слишком ориентированы на человека
Другие новости на сайте
- BMW тестирует систему отслеживания HVO100 для сокращения выбросов CO₂ автопарками
- Во время последнего закрытия правительства угольные электростанции увеличили выбросы вредных веществ, пока регуляторы были отправлены в вынужденный отпуск.
- Нанофиброзная мембрана: устойчивое решение для фильтрации воды
- Химики создали общедоступный инструмент, который позволяет по-новому взглянуть на РНК внутри клеток
- Астрономы обнаружили CO-тёмный молекулярный газ, ранее невидимый для телескопов
- Развитие стратегий сохранения морских черепах путём определения зон повышенного риска столкновений с судами
- Восприятие мошенничества как преступления без жертв может ослаблять полицейские расследования, показывает исследование
- Техника позволяет оценить силу, действующую на каждое зерно песка в дюне.
- Чего больше всего боятся американцы в 2025 году
- Физики из Массачусетского технологического института (MIT) разработали новый метод исследования атомного ядра с помощью молекул.