Многопрофильная команда под руководством учёных из Вашингтонского университета разработала новую платформу для вакцин, сочетающую мРНК и компьютерный дизайн белков. В ходе экспериментов на мышах была создана мощная иммунная защита как от штамма Wuhan-Hu-1, так и от омикрон-варианта BA.5 SARS-CoV-2.
Вакцины на основе мРНК доказали свою эффективность во время пандемии COVID-19. Поиск способов дальнейшей оптимизации кодируемых белков продолжается. Иммуногены в виде белковых наночастиц, которые могут отображать множественные копии антигенов в точных массивах, усиливают ответ антител за счёт кластеризации рецепторов B-клеток. Интеграция этих двух подходов может привести к созданию вакцин, которые запускают как сильный ответ антител, так и Т-клеточный иммунитет, сохраняя при этом скорость и масштабируемость производства мРНК.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine, учёные генетически соединили стабилизированный вариант домена связывания рецептора SARS-CoV-2, Rpk9, с оптимизированной с помощью вычислений наночастицей-каркасом из 60 субъединиц, I3-01NS.
В качестве основной модели для оценки защиты использовались мыши BALB/c. Каждая группа по изучению иммуногенности содержала 10 животных, получавших либо мРНК в липидных наночастицах, либо белковые составы с адъювантами, при этом 5 животных получали пустые липидные наночастицы в качестве негативного контроля.
Мыши C57BL/6 использовались для измерения антиген-специфических Т-клеточных ответов. По 5 животных в группе анализировались на наличие антигенов в лёгких и селезёнке после первичной и бустерной иммунизации.
Наночастицы RBD, запущенные с помощью мРНК, превзошли мРНК-вакцины сравнения во всех экспериментах. При однократной дозе по штамму Wuhan-Hu-1 мРНК Rpk9–I3-01NS вызывала примерно в 28 раз более высокие титры, чем мРНК с мембрано-заякоренным S-2P, и примерно в 11 раз выше, чем мРНК со секретируемым тримером RBD.
Даже самая низкая доза мРНК вызывала ответы, сопоставимые или более высокие, чем при значительно более высоких дозах стандартных составов, кодирующих шип. Анализ сыворотки после бустерной иммунизации показал постоянную нейтрализацию в отношении Wuhan-Hu-1, а дополнительные анализы продемонстрировали перекрёстную реактивность к омикрон-варианту BA.5.
У мышей C57BL/6, получавших мРНК в наночастицах, в лёгких и селезёнке было обнаружено большое количество антиген-специфических CD8 Т-клеток. Белковые аналоги не вызывали таких реакций, что указывает на различное вовлечение клеточного иммунитета платформой мРНК.
Однократная вакцинация защитила мышей от летального заражения адаптированным к мышам вариантом SARS-CoV-2 Wuhan-Hu-1, предотвратив потерю веса и устранив обнаруживаемый вирус в лёгочной ткани. Двукратная иммунизация предотвратила тяжёлое заболевание после заражения омикрон-вариантом BA.5, подавляя репликацию вируса в дыхательных путях и сохраняя вес тела в течение всех дней наблюдения.
Авторы представляют иммуногены в виде наночастиц мРНК как способ объединить мультивалентное отображение антигенов со скоростью производства нуклеиновых кислот. Их результаты с I3-01NS являются доказательством концепции, демонстрируя генетически доставляемый каркас, разработанный с помощью вычислений, который может использоваться для различных патогенов в сочетании с соответствующим образом сконструированными антигенами.