Раковые клетки отличаются смелостью и изобретательностью — они захватывают процессы выживания и восстановления клеток, чтобы стимулировать свой рост, распространяться по организму и обеспечивать собственное выживание.
Ответ на стресс, связанный с развёрнутыми белками (Unfolded Protein Response, UPR), является одним из механизмов выживания клеток. Одним из ключевых регуляторов этого процесса является фермент, требующий инозитола-1 (IRE1). Он стал перспективной мишенью для разработки методов лечения рака и ряда других тяжёлых заболеваний.
Исследователи из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде под руководством Пэн Ву разработали новое вещество, которое подавляет IRE1 с помощью механизма, отличного от уже существующих ингибиторов. Это может открыть новые возможности для лечения рака и других заболеваний человека. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Как раковые клетки создают токсичную среду
Опухоли часто описывают как «раны, которые никогда не заживают». Это связано с тем, что раковые клетки создают токсичную среду — кислую, гипоксическую и лишённую питательных веществ. Хотя это может показаться контрпродуктивным, на самом деле это продуманная стратегия: враждебные условия активируют эволюционные пути выживания, которые захватываются и перепрофилируются для поддержки роста и выживания опухоли.
Известно, что активация UPR через IRE1 способствует развитию и прогрессированию большинства видов рака, таких как лейкемия, глиобластома, миелома, рак груди и рак толстой кишки. Высокая активность IRE1 также связана с ухудшением прогноза.
Разработка нового ингибитора IRE1
За последнее десятилетие сигнальные белки UPR стали привлекательными мишенями для разработки новых методов лечения рака, и теперь доступен растущий набор лекарственноподобных молекул. Однако многие из этих соединений имеют ограничения.
Группа Ву разработала высокоэффективный ингибитор IRE1 с уникальным механизмом подавления. Сначала исследователи разработали надёжный анализ для оценки действия потенциальных ингибиторов IRE1. Используя этот анализ, они проверили библиотеку из 10 000 химически разнообразных соединений и выявили особенно перспективные соединения на основе индола.
Систематическая структурная оптимизация позволила получить ведущее соединение, которое затем было охарактеризовано биохимически, биофизически и по взаимодействию с IRE1. Это выявило его уникальный механизм подавления: вместо того чтобы подавлять один из двух каталитических сайтов (киназу или домен РНКазы), связываясь с ним, соединение связывается с карманом киназы и через это взаимодействие аллостерически подавляет активность РНКазы, которая запускает UPR. Другими словами, соединение «связывается здесь, но подавляет там».
Наше понимание ответа на развёрнутый белок неуклонно развивалось в течение последних нескольких десятилетий, и первые лекарственноподобные молекулы, нацеленные на этот процесс, показали многообещающие результаты в доклинических моделях заболеваний. Однако многие из существующих препаратов страдают от плохой фармакокинетики и вызывают значительные побочные эффекты, особенно токсичность для поджелудочной железы.
Предполагается, что определённые реактивные группы в этих соединениях мешают клеточным процессам, не связанным с активностью IRE1. Кроме того, некоторые механизмы подавления ещё до конца не изучены.
«Структурные и функциональные исследования, подобные нашим, которые наглядно демонстрируют механизм действия, имеют большую ценность и ускорят разработку ингибиторов IRE1 следующего поколения», — говорит Ву. Такие соединения могут также служить инструментами для определения того, какой подход к борьбе с раком наиболее подходит в клинической практике и какие заболевания у людей можно лечить наиболее эффективно, воздействуя на ответ развёрнутого белка.