Учёные достигли нового успеха в молекулярном редактировании, заменив углерод на азот и обеспечив прямое преобразование индолов в бензимидазолы. Этот простой метод «одного реактора» предлагает удобный и эффективный способ создания молекул, имеющих лекарственное значение. Работа опубликована в Nature Chemistry.
Сложность одноатомных реакций
Реакции с одноатомным переключением требуют селективного образования и разрыва нескольких связей одновременно, что делает их довольно редкими и сложными.
Преодоление трудностей исследователями из ETH Zurich
Исследователи из ETH Zurich преодолели эти трудности, используя склонность богатого электронами индольного кольца к окислительному расщеплению через окисление по Виткопу. Этот шаг может расщепить богатое электронами кольцо, образуя промежуточное соединение дикарбониля, тем самым создавая точку входа для последующих каскадных реакций.
Одностадийный прямой обмен атомов C-на-N
Была разработана стратегия одностадийного прямого обмена атомов C-на-N, которая преобразует N-алкилиндолы в бензимидазолы с использованием только двух легкодоступных реагентов: фенилиодид(III) диацетата (PIDA) и карбамата аммония. Превращение происходило в простых условиях — при комнатной температуре и в течение 30 минут.
Результаты исследования
Полученные бензимидазолы показали улучшение метаболической стабильности, биологической активности и структурного разнообразия, что делает их особенно привлекательными для фармацевтического применения.
Индолы в фармацевтике
По состоянию на 2024 год индолы занимают шестое место среди наиболее распространённых азотсодержащих гетероциклов в одобренных FDA лекарствах, и их популярность, вероятно, обусловлена их обилием в природных терапевтических алкалоидах.
Несмотря на свою распространённость, индолы остаются сложными структурами для открытия лекарств. Их склонность к окислению часто вызывает проблемы с токсичностью и неблагоприятными путями абсорбции, распределения, метаболизма и выведения.
Преобразование индолов в бензимидазолы
Исследования показали, что преобразование лекарств, содержащих индолы, в бензимидазолы не только делает молекулы лекарств более стабильными в организме, но и увеличивает их эффективность. Однако существует нехватка простых методов для достижения такого преобразования, поскольку существующие стратегии основаны на многостадийных процессах, которые нецелесообразны для фармацевтических компаний.
Новый метод атомного переключения для открытия лекарств
Исследователи этой работы использовали естественную реактивность скелета индола, чтобы устранить необходимость в предварительной активации и создать метод переключения атомов C-на-N, который был бы практичен для фармацевтического применения.
Трансформация проходила через четырёхступенчатый каскад, первой ступенью которого было окисление по Виткопу, в результате которого образуется промежуточное соединение дикарбониля. Затем это промежуточное соединение подверглось окислительному аминированию с карбаматом аммония, в результате чего азот был введён в виде первичного амида.
Далее перегруппировка по типу Гофмана с использованием реагента PIDA удалила один атом углерода, одновременно введя азот. Наконец, циклизация восстановила ароматичность, в результате чего образовался бензимидазольный каркас.
Эта стратегия отличается способностью выдерживать широкий спектр функциональных групп. Преобразовав 15 молекул, подобных лекарствам, исследователи продемонстрировали немедленный потенциал этой новой стратегии атомного переключения для открытия лекарств.