Несмотря на то, что РНК состоит из относительно простого набора строительных блоков, она выполняет множество сложных функций.
Рибонуклеиновая кислота (РНК) играет критически важную роль в клеточных процессах. Она обеспечивает структуру, несёт инструкции по регуляции генов и их трансляции в белки.
Исследователи из Пенн-Стэйт обнаружили потенциальное объяснение функциональной разнообразности РНК: «сдвинутое виббле» двух компонентов в структуре некоторых молекул РНК. Статья с описанием исследования [опубликована](https://academic.oup.com/nar/article/doi/10.1093/nar/gkaf575/8210589) в журнале Nucleic Acids Research.
Команда применила подход, называемый «хеминиформатикой», чтобы идентифицировать и охарактеризовать сдвинутое виббле в большой базе данных трёхмерных структур РНК.
Они подтвердили свою работу экспериментально и обнаружили, что сдвинутое виббле чаще встречается среди бактерий, что делает их потенциальной мишенью для лекарств, которые могут специфически воздействовать на бактерии с меньшими побочными эффектами.
«Хотя РНК — близкий родственник ДНК, она может делать гораздо больше, чем просто нести генетическую информацию», — сказал Филип Бевилаква, заслуженный профессор химии и биохимии в Колледже наук Эберли в Пенн-Стэйт и руководитель исследовательской группы.
«Она может катализировать реакции как фермент, действовать как датчик малых молекул или обеспечивать структуру клеточным органеллам. Это [функциональное разнообразие](https://phys.org/tags/functional+diversity/) привело к гипотезе, что РНК могла быть ключом к происхождению жизни на Земле, но вопрос остаётся: как РНК может быть настолько функционально универсальной, учитывая её ограниченное молекулярное разнообразие?»
Подобно ДНК, РНК — это длинная молекула, состоящая из сахарной основы с четырьмя функциональными боковыми цепями. Боковые цепи делятся на две категории: более крупные аденин (A) и гуанин (G) и более мелкие цитозин (C) и урацил (U). Аналогично, алфавит ДНК использует A, G и C, но вместо T использует тимин (T).
В отличие от ДНК, которая является двухцепочечной, образуя спиральную структуру, где A на одной цепи всегда соединяется с T на другой, а G с C, РНК является одноцепочечной. Трёхмерная структура РНК формируется путём складывания молекулы обратно на себя, образуя короткие участки спаривания оснований, подобно ДНК, но она также может образовывать петли, выпуклости и псевдоузлы.
«Мы знаем об изменениях в структуре РНК, называемых ковалентными модификациями, которые могут повысить функциональную гибкость РНК за счёт добавления химической метки, такой как метильная группа, но нековалентные модификации изучены менее хорошо», — сказал Мд Шареар Саон, постдокторант по химии в Пенн-Стэйт и первый автор статьи.
«Эти нековалентные модификации включают изменения в молекулярной структуре боковых цепей оснований, позволяющие нетрадиционное водородное связывание, которое может привести к структурному и функциональному разнообразию».
Нековалентные модификации могут включать в себя приобретение или потерю протоном одной из боковых цепей, что приводит к тому, что она несёт положительный или отрицательный заряд, или перемещение протона в новое положение внутри основания, создавая структуру, известную как таутомер, которая может изменить связывающие отношения между основаниями. Команда сосредоточилась на выявлении изменений, при которых G связывается с U, а не с C.
«Из-за характера того, как РНК формирует свои трёхмерные структуры, не всегда происходит идеальное выравнивание G с C и A с U, как мы видим в ДНК», — сказал Саон. «Когда складывание РНК приводит к тому, что G соединяется с U вместо своего обычного партнёра, это называется виббле из-за того, как несоответствующая пара располагается в молекуле».
«Мы были заинтересованы в выявлении и характеристике мест в структуре РНК, где нековалентные модификации оснований приводят к тому, что виббле сдвигается в альтернативное „полностью сдвинутое“ виббле», — сказал Саон.
В сдвинутом виббле G по-прежнему соединяется с U, но G находится в другом положении, чем в стандартном виббле. Команда разработала методы хеминиформатики для поиска в базе данных более чем 3 000 моделей РНК с высоким разрешением этих сдвинутых виббле G-U. Методы извлекали расстояния и углы между выровненными G и U, на основе которых команда могла определить их молекулярное расположение.
Их анализ выявил более 1 000 примеров сдвинутого виббле, но строгая фильтрация на предмет избыточности или других потенциальных проблем сократила число до 41 уникального сдвинутого виббле G-U для дальнейшего изучения.
«Нам пришлось изобрести методы, которые используют язык химии в качестве поисковых терминов», — сказал Саон. «Мы искали расстояния и углы водородных связей в базе данных структур».
Команда предоставила экспериментальную поддержку существования сдвинутых виббле G-U с использованием химического соединения DMS. Соединение обычно реагирует только с основаниями C и A, но может также реагировать с U в его сдвинутом положении виббле. Для всех сдвинутых виббле G-U с умеренно сильным спариванием оснований DMS реагировал с U.
«Наша вычислительная идентификация в сочетании с экспериментальной поддержкой позволяют предположить, что эти сдвинутые виббле G-U действительно существуют в природе и, вероятно, вносят вклад в функциональное разнообразие РНК», — сказал Бевилаква.
«Из-за их уникальной конформации и того факта, что мы наблюдаем больше таких сдвинутых виббле у бактерий, чем у эукариот, которые, конечно, включают людей, они могут стать хорошей мишенью для разработки лекарств, которые нарушают функцию РНК, ограничивая при этом побочные эффекты».
Предоставлено [Pennsylvania State University](https://phys.org/partners/pennsylvania-state-university/).