Полиамины — группа природных молекул, присутствующих во всех живых организмах. Они необходимы для фундаментальных клеточных процессов, таких как рост и дифференцировка. В последние годы эти соединения, особенно спермидин, привлекли внимание как перспективные «геропротекторы», способствующие здоровому старению и продлению жизни.
Исследования показали, что полиамины могут активировать полезные клеточные процессы, такие как аутофагия, которая помогает очищать повреждённые компоненты клеток. Это происходит в основном через белок, называемый фактором инициации трансляции у эукариот 5A (eIF5A1). Однако положительные эффекты полиаминов омрачает тревожный парадокс: повышенный уровень полиаминов также постоянно наблюдается при различных видах рака и связан с быстрым ростом опухолей.
Несмотря на известную связь между полиаминами и раком, точные молекулярные механизмы, с помощью которых эти соединения напрямую способствуют прогрессированию рака, остаются неясными. Раковые клетки известны своей уникальной метаболической адаптацией, такой как более высокая зависимость от аэробного гликолиза, но как именно полиамины способствуют этим изменениям, остаётся в значительной степени неизвестным.
Кроме того, хотя eIF5A1 хорошо изучен в здоровых клетках, его близкий аналог eIF5A2, по-видимому, участвует в онкогенезе. Как эти очень похожие белки, которые на 84% совпадают по аминокислотной последовательности, могут оказывать такое разное воздействие?
Чтобы ответить на эти вопросы, исследовательская группа под руководством доцента Кёхея Хигаси с факультета фармацевтических наук Токийского университета науки в Японии провела комплексное исследование с использованием передовых протеомных и молекулярных методов. Их результаты, опубликованные в Journal of Biological Chemistry, проливают свет на то, как полиамины способствуют росту раковых клеток через молекулярные пути, отличные от тех, которые связаны с их полезными эффектами при здоровом старении.
Исследователи использовали линии раковых клеток человека, чтобы изучить, как полиамины влияют на выработку белка и клеточный метаболизм. Истощив полиамины с помощью лекарства, а затем восстановив их вручную с помощью добавки спермидина, исследователи смогли наблюдать за специфическим воздействием этих молекул на поведение раковых клеток.
Для этого они использовали передовые методы протеомного анализа для изучения изменений более чем в 6700 белках. Они обнаружили, что полиамины в первую очередь активируют гликолиз — метаболический путь, который быстро преобразует глюкозу в энергию, — а не пути митохондриального дыхания, связанные со здоровым старением. Кроме того, полиамины усиливают экспрессию eIF5A2 и пяти рибосомальных белков, особенно RPS 27A, RPL36AL и RPL22L1, которые связаны со злокачественностью рака.
Сравнительный анализ функций eIF5A1 и eIF5A2 и их взаимодействия с полиаминами дал ключевые результаты. «Биологическая активность полиаминов через eIF5A различается между нормальными и раковыми тканями», — объясняет доктор Хигаси. «В нормальных тканях eIF5A1, активируемый полиаминами, активирует митохондрии через аутофагию, тогда как в раковых тканях eIF5A2, синтез которого стимулируется полиаминами, контролирует экспрессию генов на уровне трансляции, чтобы способствовать пролиферации раковых клеток».
Исследователи провели дополнительные эксперименты, чтобы определить точный механизм, с помощью которого полиамины стимулируют выработку eIF5A2. Они обнаружили, что инициация синтеза белка eIF5A2 обычно подавляется небольшой регуляторной молекулой РНК, называемой miR-6514-5p. Полиамины препятствуют этому подавлению, позволяя уровню eIF5A2 повышаться. Кроме того, их анализ показал, что eIF5A2 регулирует совершенно другой набор белков по сравнению с eIF5A1.
Эти открытия имеют важное значение как для лечения рака, так и для безопасного использования добавок с полиаминами. Результаты показывают, что контекст имеет огромное значение, и хотя полиамины могут оказывать антивозрастное действие в здоровых тканях через eIF5A1, они могут способствовать росту рака через eIF5A2 в потенциально злокачественных тканях. Эта двойственная природа объясняет, почему полиамины были такой загадкой в медицинских исследованиях.
Примечательно, что это исследование подчёркивает новый механизм, участвующий в росте рака, который может быть использован при разработке онкологических препаратов. «Наши результаты выявляют важную роль eIF5A2, регулируемого полиаминами и miR-6514-5p, в пролиферации раковых клеток, предполагая, что взаимодействие между eIF5A2 и рибосомами, которое регулирует прогрессирование рака, является селективной мишенью для лечения рака», — отмечает доктор Хигаси.
В принципе, возможно, что полученные знания будут использованы для разработки целевых методов лечения рака, которые специфически ингибируют функцию eIF5A2, не затрагивая полезные пути eIF5A1.
В целом, эта работа представляет собой значительный шаг вперёд в понимании, казалось бы, парадоксальных свойств полиаминов. В будущем эти результаты могут привести к новым стратегиям, которые используют положительные эффекты этих молекул, минимизируя при этом связанные с раком риски.
Предоставлено: Токийский университет науки.