Использование искусственного интеллекта для революции в открытии антибиотиков

от

На скамейке в лаборатории в Филадельфии робот размером с микроволновку перебирает крошечные флаконы, создавая молекулы, которые ещё неделю назад существовали только в виде строк кода. Некоторые из этих молекул ведут своё происхождение от шерстистых мамонтов и неандертальцев — не из их костей, а из их биологических чертежей (например, геномов и протеомов). Другие были созданы с нуля алгоритмами. Все они проходят испытания на бактериях, которые всё чаще игнорируют наши лучшие лекарства.

Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) уже ежегодно уносит жизни большого числа людей по всему миру и угрожает многим другим в предстоящие десятилетия. Однако мир не открывал новый класс антибиотиков десятилетиями, и поток кандидатов на лекарства остаётся скудным.

Именно поэтому всё больше учёных обращаются к искусственному интеллекту (ИИ), чтобы ускорить, удешевить и расширить поиск антибиотиков, используя цифровые инструменты для выявления или разработки новых кандидатов.

«Несколько лет назад у нас появилась идея рассматривать всю биологию как источник информации, как набор кодов», — сказал Сесар де ла Фуэнте, доктор философии, профессор, ассоциированный с президентом Университета Пенсильвании. «Если вы так думаете, вы можете разработать алгоритмы для сортировки этого кода и выявления вещей, которые могут выглядеть как антибиотики».

Но хотя ИИ может изменить правила игры в открытии антибиотиков, он не переписывает их полностью. Превращение кандидата в антибиотик в жизнеспособное терапевтическое средство зависит не только от компьютеров, но и от мобилизации ресурсов, которые помогают превратить претендентов в лекарства в клинические инструменты.

Использование ИИ для открытия антибиотиков

Хотя за последние 40 лет произошло много событий, открытие нового класса антибиотиков не стало одним из них. Это не очень хорошо, учитывая, что ожидается, что УПП убьёт 39 миллионов человек в течение следующих 25 лет (сейчас она убивает примерно одного человека каждые 20 секунд).

В доклинической и клинической разработке находятся антибиотики. Однако, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в разработке недостаточно инновационных соединений для борьбы с растущей угрозой УПП.

Традиционный подход, при котором учёные буквально ищут в природе соединения, убивающие микробы, но не вредящие людям, работал — пока не перестал.

«Это очень физический процесс, когда учёные буквально ходят по свету и копают грязь и образцы воды, пытаясь очистить активные соединения, которые могут содержаться во всём этом сложном органическом веществе», — сказал де ла Фуэнте. «Но, как вы можете себе представить, это кропотливый и непредсказуемый процесс».

Антибиотики не могут просто уничтожить бактерии; необходимо учитывать и хозяина. Эффективные антибиотики должны быть растворимыми, достигать нужного анатомического места в нужной концентрации и не убивать хозяина в процессе, — сказал Джонатан Стоукс, доктор философии, доцент кафедры биохимии и биомедицинских наук в Университете Макмастера.

Высокопроизводительные экраны, на которых сотни тысяч соединений экспериментально тестируются против бактерий/очищенных микробных мишеней, помогли оптимизировать процесс открытия лекарств. Однако они также дорогостоящие, отнимают много времени и имеют тенденцию смещать в сторону соединений, которые не могут преодолеть внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий (одних из самых сложных организмов для борьбы с УПП).

Столкнувшись с этими барьерами, исследователи всё чаще обращаются к тому, что, в отличие от мирового репертуара антибиотиков, быстро продвинулось вперёд: ИИ.

Когда мы говорим об ИИ, мы обычно имеем в виду машинное обучение (МО) — подмножество ИИ, в котором алгоритмы учатся на обучающих данных, чтобы делать прогнозы о новых данных; чем больше качественных данных поступает, тем лучше получаются прогнозы.

Модели МО могут быстро выявлять закономерности и сводить бесчисленные возможности к меньшему числу для принятия решений. Такая технология значительно ускорила поиск новых кандидатов в антибиотики.

Например, учёные могут загрузить в модель МО химические структуры тысяч соединений, экспериментально продемонстрировавших свою активность или неактивность против целевой бактерии. Когда модели представляются миллиарды новых химических структур, она выделяет потенциальные «хиты» на основе того, что она научилась отличать активные соединения от неактивных.

«Модели МО — это генераторы предложений», — сказал Стоукс. «Я, как учёный, могу взять эти предложения, выбрать лучшие и провести настоящие эксперименты в лаборатории».

Данные, лежащие в основе этих предложений, обширны, разнообразны и в значительной степени неизучены. Эффективность и скорость МО означают, что учёные теперь могут искать новые антибиотики в местах, где они раньше не искали — включая далёкое прошлое.

Лаборатория де ла Фуэнте, которая стала центром зарождающейся области ИИ-ориентированного открытия антибиотиков, возглавила подход использования МО для поиска геномных и протеомных данных, охватывающих «Древо жизни», и выделения фрагментов, кодирующих продукты с антимикробным потенциалом.

Первичный интерес лаборатории заключается в выявлении антимикробных пептидов — коротких последовательностей аминокислот с большим разнообразием и привлекательными антибиотическими свойствами — из чертежей как живых (например, людей), так и вымерших организмов.

Например, его команда создала модель, которая, проанализировав протеомы наших ближайших вымерших родственников, неандертальцев и денисовцев, обнаружила пептиды с прогнозируемой антимикробной активностью. При синтезе в лаборатории пептиды эффективно убивали патоген Acinetobacter baumannii in vitro и in vivo.

С помощью другой модели они изучили протеомы шерстистого мамонта, прямозубого слона, гигантского ленивца, древней морской коровы и других архаичных животных. Несколько пептидов проявляли противоинфекционную активность у мышей с абсцессами кожи или инфекциями бедра.

Примечательно, что пептиды (с такими названиями, как mammothisin-1 и elephasin-2) были в целом так же эффективны, как полимиксин В, существующий пептидный антибиотик, и убивали бактерии, деполяризуя их цитоплазматическую мембрану.

Де ла Фуэнте отметил, что этот процесс так называемого молекулярного воскрешения может дать важные сведения о биологии и эволюции (например, как изменения в последовательности влияют на молекулярную функцию с течением времени?). В то же время он открывает молекулы, которые могли принести пользу давно вымершим организмам, и может помочь нам решить сегодняшние проблемы, включая УПП.

«Эволюция кодирует огромный биологический интеллект», — сказал он. «Мы рассматриваем молекулы как документы этой истории — молекулярные окаменелости, которые мы можем прочитать, чтобы извлечь полезные сведения, и, возможно, молекулы, которые могут помочь человечеству».

Но что, если самые перспективные антибиотики — это молекулы, которых не существует — и никогда не существовало? Количество теоретически возможных химических соединений примерно в 100 раз превышает количество песчинок на Земле.

«Это такое огромное число, что оно бессмысленно», — сказал Стоукс. Некоторые соединения могут быть закодированы в биологической среде; другие представлены в онлайн-репозиториях, где хранятся миллионы химических структур, которые МО может просеивать в поисках кандидатов на антибиотики. Однако, учитывая огромное количество химических возможностей, такие репозитории ограничены.

Решение: разработка новых соединений с нуля. Используя так называемое генеративное моделирование, учёные обучают модели МО на молекулах, известных как активные или неактивные антибиотики.

«Но вместо того, чтобы сейчас показывать картинки новых молекул из интернета, вы говорите: «Эй, модель, нарисуй мне совершенно новую картинку молекулы, которую, по твоему мнению, стоит сделать активной», — объяснил Стоукс, подчеркнув, что это значительно расширяет пространство поиска для новых химических веществ.

Генеративные модели также могут объединить биологию и химию. Группа де ла Фуэнте недавно описала систему, которая берёт геномную последовательность патогена — или даже краткий фенотипический набросок — и предлагает «новые для природы» молекулы для его нейтрализации, стратегию, которая может быть применена против возникающих угроз.

Команда также создала генеративные инструменты ИИ для систематической настройки и повышения антибактериальной активности потенциальных соединений.

Что касается генеративного ИИ, то его особенность заключается в том, что он склонен изобретать соединения, которые кажутся отличными в цифровом мире, но практически невозможно синтезировать в реальном. И если вы не можете создать соединение, вы не можете его использовать. Это препятствие, которое Стоукс и его сотрудники преодолели.

Они создали генеративную модель МО, которая использует библиотеки «строительных блоков» многоатомных молекул, а не собирает молекулы по одному атому, как это делают большинство генеративных моделей.

Поскольку известно, как каждый строительный блок реагирует с каждым другим фрагментом, и их можно быстро, дёшево и просто изготовить с помощью стандартных химических реакций, выходные молекулы модели не только теоретически перспективны, но и синтетически осуществимы.

«Теперь мы больше не говорим: «Эй, модель, сойди с ума», потому что она нарисует что-то безумное. Мы можем ограничить её этим химическим пространством», — объяснил Стоукс. Модель по-прежнему генерирует множество новых химических веществ, но обеспечивает их экспериментальную и, следовательно, терапевтическую возможность.

Вооружившись склонностью ИИ к эффективному сбору данных и молекулярному дизайну, мы, несомненно, скоро увидим на рынке новые антибиотики, не так ли?

Не совсем. Обнаружение ведущих соединений — это лишь небольшой шаг в многолетнем процессе разработки лекарств. Многие препятствия возникают после этапа открытия, когда кандидаты терпят неудачу в клинических испытаниях по разным причинам (например, токсичность) или не имеют финансовой поддержки для продвижения по конвейеру. Разработка антибиотика требует больших затрат.

Но поскольку после коммерциализации они стоят недорого, а люди принимают их лишь на короткое время, фармацевтические компании получают небольшую прибыль, если вообще получают её. По этой причине и Стоукс, и де ла Фуэнте подчеркнули, что успех новых антибиотиков, независимо от участия ИИ, будет зависеть от того, выделят ли правительства и филантропы средства на службу общественному здравоохранению.

Когда дело доходит до открытия антибиотиков с помощью ИИ, будущее зависит от данных, данных и ещё раз данных. Прогнозы моделей МО настолько хороши, насколько хороши данные, на которых они обучены, а это означает, что разработка качественных, стандартизированных, биологически значимых наборов обучающих данных имеет важное значение.

Лаборатория де ла Фуэнте потратила годы на сбор тщательно отобранных обучающих данных для своих моделей. Команда измерила минимальные ингибирующие концентрации (МИК) для тысяч молекул различных штаммов бактерий, поддерживая постоянную температуру, pH, среду и другие переменные, чтобы результаты были сопоставимы.

Модели могли бы в конечном итоге делать больше, чем просто находить или генерировать структуры антибиотиков. Стоукс отметил, что исследователи должны в конечном итоге думать не только об использовании ИИ для выявления лекарственных «хитов», но и о том, как интегрировать его во весь процесс разработки антибиотиков, от доклинических исследований до клинических испытаний. Например, модели могли бы помочь предсказать, насколько вероятно, что лекарство будет успешным (или потерпит неудачу) в клинических испытаниях, и почему.

Тем не менее, хотя потенциал огромен, алгоритмы не победят УПП в одиночку. «ИИ — это просто пипетка», — сказал Стоукс. «Это просто ещё один инструмент в нашем наборе инструментов для ускорения поиска решений проблем, которые мы всё равно собирались решить. Вот и всё — не больше и не меньше».

ИИ может помочь создать новые антибиотики, у которых есть шансы на успех. Но, когда всё сказано и сделано, вывод антибиотиков из лаборатории, через процесс разработки и, в конечном итоге, к людям, которые в них нуждаются, остаётся делом рук человека.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте