Искусственно созданная РНК теломеразы и полигенные оценки открывают новые горизонты в изучении биологии теломер

от

Теломеры — это участки повторяющихся последовательностей ДНК и белковой структуры, которые защищают концы хромосом от повреждений. Они похожи на колпачки на концах шнурков, которые предотвращают их развязывание.

Каждый раз, когда наши клетки делятся, теломеры теряют часть своей ДНК. Со временем теломеры становятся настолько короткими, что больше не могут поддерживать деление клеток, и хромосомы теряют свою защиту. Когда количество клеток, способных к делению, значительно снижается, ткани и органы теряют способность к обновлению, что поддерживает их здоровую функцию.

Теломеры естественным образом укорачиваются с возрастом, но у людей с нарушениями биологии теломер (TBDs), такими как врождённая дискератопатия, этот процесс ускоряется.

Роль теломер в старении и возрастных заболеваниях

Критическая роль теломер в старении и возрастных заболеваниях уже давно привлекает внимание исследователей. Недавние работы в Бостонской детской больнице продолжают расширять наше понимание теломер и закладывают основу для новых подходов к лечению TBDs.

Более десяти лет Сунит Агарвал, доктор медицинских наук, соруководитель программы трансплантации гемопоэтических (стволовых) клеток Бостонской детской больницы, искал способ удлинить теломеры и повернуть вспять процесс клеточного старения.

Теломераза и её роль

Большая часть работы его лаборатории была сосредоточена на теломеразе — ферменте, который восстанавливает укороченные теломеры. Вопрос заключался в том, можно ли манипулировать теломеразой для поддержания теломер, что потенциально могло бы открыть двери для новых методов лечения TBDs. Этот вопрос побудил Агарвала и его коллегу Неху Нагпал, доктора философии, провести дальнейшие исследования.

Достижения в области химического инжиниринга

Достижения в области химического инжиниринга привели к созданию усовершенствованных синтетических РНК с терапевтическим применением. Однако некоторые классы РНК представляют инженерные сложности из-за их размера и функций. Компонент РНК теломеразы (TERC) — это длинная некодирующая РНК, которая, как было показано, удлиняет длину теломер в стволовых клетках человека.

Чтобы решить проблемы, связанные со сложной структурой TERC РНК и другими задачами, Нагпал и Агарвал разработали ферментативный метод, который может стабилизировать РНК любого размера. Они также продемонстрировали, что эта форма сконструированной TERC (eTERC) может функционировать внутри клеток человека и имеет длительный целенаправленный эффект.

После введения eTERC в различные типы клеток команда обнаружила, что однократное воздействие увеличивает длину теломер в стволовых клетках человека, что сохраняется около 69 дней — эквивалент нескольких лет человеческой жизни. Более того, eTERC не нарушает нормальные клеточные механизмы.

Статья об этой работе опубликована в Nature Biomedical Engineering. «Что приятно в этом, так это то, что мы можем дать теломерам временный толчок, который не нарушает другие естественные клеточные процессы», — объясняет Агарвал. «У него есть один специфический эффект в клетках, а затем он исчезает».

Перспективы

Следующий шаг — найти способ доставки eTERC в клетки за пределами лаборатории. Агарвал подозревает, что для этого потребуется сочетание подходов, таких как нанотехнологии и малые молекулы. Он оптимистично настроен относительно возможности такого нововведения. «В Бостонской детской больнице, — говорит он, — мы разработаем и протестируем каждую из этих стратегий, пока не найдём эффективные методы лечения TBDs».

Другие группы в Бостонской детской больнице изучают генетические основы TBDs. Исследования ранее выявили варианты в генах, которые регулируют длину, поддержание, структуру и функцию теломер. Однако эти генетические варианты могут иметь самые разные последствия с точки зрения тяжести симптомов TBD, возраста начала симптомов и поражённых органов.

Например, у некоторых людей, которые являются носителями вариантов в генах, связанных с TBD, развивается тяжёлая форма недостаточности костного мозга в детском возрасте, в то время как у других развивается лёгочный фиброз или заболевание печени во взрослом возрасте. Третьи могут вообще никогда не испытывать симптомов.

«Люди с вариантами в генах, связанных с TBD, хотят знать, разовьётся ли у них тяжёлое заболевание», — объясняет Виджай Санкаран, доктор медицинских наук, врач-учёный из Центра рака и заболеваний крови Dana-Farber/Boston Children’s. «Но в разных семьях могут быть разные мутации, и члены семьи могут быть затронуты по-разному, даже в пределах одной семьи».

Санкаран и его команда, возглавляемая студентом доктора медицины и доктора философии Майклом Пошла, предположили, что эти различия могут быть результатом сочетания TBD-вызывающих генетических вариантов с общими генетическими вариациями, связанными с длиной теломер в общей популяции. Используя образцы из крупного британского биобанка, они разработали полигенные оценки, чтобы предоставить оценку этого комбинированного эффекта, а затем применили эту оценку к различным группам пациентов.

В работе, опубликованной в Journal of Clinical Investigation, они обнаружили, что как редкие, сильно влияющие мутации генов, так и общие генетические варианты с небольшим эффектом, по-видимому, независимо влияют на развитие и тяжесть TBD. Например, у людей с тяжёлой формой TBD с ранним началом, как правило, были полигенные оценки, связанные с более короткими теломерами. Это говорит о том, что многие общие генетические варианты, которые незначительно влияют на длину теломер, — а не только одна редкая генетическая вариация — влияют на то, разовьётся ли у человека TBD и насколько тяжело. Это также может объяснить, почему родственники с одной и той же редкой вариацией испытывают различия в развитии TBD.

Хотя пока рано говорить, можно ли будет использовать эти результаты в клинической практике, Санкаран надеется, что они проложат путь для будущих исследований и лучшего понимания TBDs, а также других генетических заболеваний со схожими проблемами. «Семьи с редкими генетическими вариантами хотят знать, чего ожидать, — говорит он. — Мы, наконец, приближаемся к некоторым ответам».

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте