Исследователи раскрыли сложную сеть, которую клетки используют для восстановления своего генетического материала.
Изучив тысячи генетических взаимодействий, команда обнаружила новые уязвимости в раковых клетках, которые в будущем можно будет использовать в терапевтических целях.
ДНК человеческих клеток состоит из последовательности примерно из 3,1 миллиарда строительных блоков. Клетки прикладывают огромные усилия, чтобы сохранить целостность этого огромного хранилища информации. Они постоянно распутывают узлы в цепочке ДНК и создают новые химические связи, когда цепочка ДНК где-то в ядре разрывается.
«Когда люди читают о восстановлении генетического материала, они часто думают, что это реакция на воздействие токсинов или радиации», — говорит Джейкоб Корн, профессор геномной биологии в ETH Zurich.
Однако механизмы репарации не только защищают от внешних угроз, но и играют решающую роль, помогая клеткам выжить в ежедневной борьбе за существование.
Учёные давно знают, что более 500 генов (из примерно 20 000 кодирующих белки генов человека) имеют решающее значение для восстановления ДНК. Тщательно проанализировав взаимодействие этих генов, Корн и его команда получили новое важное представление о том, как клетки сохраняют целостность своего генома. Исследователи обнаружили множество новых взаимодействий и определили потенциальные новые мишени для терапии рака.
Исследователи модифицировали человеческие клетки в культуре, чтобы одновременно отключить два гена репарации.
«Мы применили систематический подход и рассмотрели все возможные комбинации», — говорит Корн. Это легче сказать, чем сделать, потому что исследователи рассмотрели почти 150 000 различных комбинаций инактиваций.
«Нужно было многое выяснить», — говорят Джон Филден и Себастьян Зигнер, два ведущих автора, которые провели большую часть исследования.
Инактивации одного гена обычно недостаточно для получения заметного эффекта, потому что другая ген часто компенсирует утраченную функцию.
«Человеческие клетки любят избыточность», — говорит Корн.
Только когда резервная копия также отключена, клетки теряют способность восстанавливать генетический материал. Рано или поздно повреждения накапливаются до такой степени, что выживание становится невозможным.
Так произошло примерно с 5 000 инактивированных пар генов. В своей статье исследователи подробно описывают молекулярные взаимодействия, утраченные для двух конкретных пар генов. В ходе своих исследований они обнаружили ранее неизвестные связи, которые, по-видимому, необходимы для выживания клеток.
Работа исследователей не только даёт важное представление, но и открывает новые возможности для терапии рака. Раковые клетки имеют больше мутаций, чем нормальные клетки. По этой причине некоторые из более чем 500 генов репарации уже отключены в некоторых раковых клетках.
«Наше исследование выявило дополнительные гены, которые необходимо инактивировать, чтобы предотвратить рост раковых клеток», — говорит Филден.
В статье команда перечисляет ряд ранее неизвестных связей между распространёнными мутациями рака и молекулярными мишенями, которые можно блокировать с помощью лекарств.
«Эти недавно обнаруженные потенциальные уязвимости раковых клеток теперь необходимо протестировать. Мы показали пути сквозь тёмный лес, — говорит Корн. — Теперь по этим путям легко идти».
Он и его команда создали новую веб-платформу, где их результаты находятся в открытом доступе.
«Мы надеемся, что другие исследователи воспользуются этим и активно будут использовать платформу», — добавляет Корн. Это поможет гарантировать, что новые знания о генетических взаимодействиях принесут плоды как можно быстрее.
Исследование опубликовано в журнале Nature.
Исследование частично финансировалось Швейцарским национальным научным фондом (SNSF) и является частью проекта DDREAMM, финансируемого Европейским исследовательским советом (ERC).
Источник: ETH Zurich.
Добавить комментарий