Учёные использовали однократную инъекцию для исправления генных мутаций, вызванных сверхредким заболеванием, что улучшило симптомы и повысило выживаемость у мышей.
Исследование по редактированию генов, опубликованное в журнале Cell, было направлено на две наиболее распространённые мутации, вызывающие альтернирующую гемиплегию в детском возрасте (АГК).
АГК — это редкое неврологическое расстройство, встречающееся у одного человека на миллион. Симптомы, которые обычно проявляются в возрасте до 18 месяцев, включают слабость и паралич одной или обеих сторон тела, скованность мышц и в некоторых случаях судороги.
Текущие методы лечения помогают контролировать симптомы, но известного лекарства от АГК не существует.
Марк Террей, нейробиолог из JAX, совместно возглавил новаторское исследование, в котором мутации, вызывающие АГК, были исправлены непосредственно в мозге мышей.
Команда исследователей
В исследовании участвовала команда из Центра по изучению редких заболеваний, Института Броуда и некоммерческой организации RARE Hope.
Модели мышей были ранее разработаны Маркусом Терреем и Катриной Лутц, вице-президентом Центра по изучению редких заболеваний.
«Пять лет назад люди сочли бы идею внесения изменений в ДНК в мозге живого организма научной фантастикой. Сегодня мы знаем, что это возможно», — говорит Террей, который руководил исследованием.
«Внесение изменений непосредственно в мозг живого организма — это настоящее научное достижение. Вы можете войти в мозг, исправить мутацию, и клетки будут исправлены на всю оставшуюся жизнь».
Команда использовала прайм-редактирование для исправления 85% дефектных генных мутаций в мозге.
«Такой уровень эффективности редактирования в мозге действительно впечатляет», — говорит Лутц.
Прайм-редактирование
Прайм-редактирование использует технологии CRISPR и ферменты обратной транскриптазы для создания новых одиночных нитей ДНК, которые могут быть вставлены в существующие последовательности ДНК.
Коррекция восстановила нормальную функцию белка, что позволило уменьшить судороги и улучшить двигательные навыки. Это также продлило продолжительность жизни мышей.
«До этого момента мы не знали, можно ли вылечить это заболевание постнатально», — говорит Нина Фрост, соавтор исследования и мать девочки с АГК. «Увидеть данные, которые показали не только молекулярную коррекцию в клетках, но и функциональное восстановление поведения мышей, было невероятно волнующим моментом».
Катрина (Кэт) Лутц, вице-президент Центра по изучению редких заболеваний в JAX, подчеркнула более широкие последствия прорыва, назвав его важным шагом на пути к персонализированной терапии редких генетических заболеваний.
Это открытие стало результатом предыдущей работы той же команды, которая использовала терапию по редактированию генов для лечения младенца с редким генетическим заболеванием печени в Детской больнице Филадельфии.
Теперь команда сосредотачивается на поиске наиболее безопасного и эффективного времени для редактирования гена, чтобы обратить вспять АГК у мышей.
«Если мы можем сделать это для одного варианта гена — а у нас их уже пять в статье — мы можем предположить, что сможем сделать это и для других вариантов», — говорит Террей. «Мы можем расширить эту работу на другие редкие заболевания, потому что 80% из них — генетические. Мы точно знаем, в чём проблема».
Они надеются, что успех этого исследования предложит новые подходы к лечению и потенциальной профилактике неврологических заболеваний.
«Это исследование — важная веха для прайм-редактирования и один из самых захватывающих примеров терапевтического редактирования генов, полученных от нашей команды», — говорит Дэвид Лю, соавтор исследования, который помогал разрабатывать прайм-редактирование в 2019 году.
«Оно открывает двери для того, чтобы однажды устранить основные генетические причины многих неврологических расстройств, которые долгое время считались неизлечимыми».
По текущим оценкам, существует от 5 000 до 8 000 заболеваний, возникающих из-за мутаций в одном гене.
«Хотя заболеваемость этим заболеванием очень редка, заболеваемость моногенными редкими состояниями, которые можно лечить с помощью редактирования генов, на самом деле очень велика. Влияние этого успеха ощущается далеко за пределами АГК», — добавляет Фрост.