Учёные из Оксфордского университета и Наньянского технологического университета в Сингапуре (NTU Singapore) раскрыли механизм, с помощью которого клетки идентифицируют и восстанавливают высокотоксичную форму повреждения ДНК, вызывающую рак, нейродегенеративные заболевания и преждевременное старение.
Результаты, [опубликованные](https://academic.oup.com/nar/article/doi/10.1093/nar/gkaf638/8203465) в журнале Nucleic Acids Research, показывают, как ДНК-белковые сшивки (DPCs) — вредные повреждения ДНК, вызванные химиотерапией, формальдегидом и ультрафиолетовым излучением — распознаются и разрушаются ключевым ферментом репарации SPRTN.
Исследовательская группа обнаружила новую область внутри SPRTN, которая позволяет ему избирательно нацеливаться на повреждения DPC, увеличивая его репаративную активность в 67 раз, не повреждая при этом окружающие структуры.
Под руководством Кристиана Рамадана, профессора Тоха Киана Чуи в области биологии рака и стволовых клеток в Медицинской школе Ли Конг Чиана в NTU Singapore и почётного старшего научного сотрудника кафедры онкологии Оксфордского университета, работа имеет важное значение для улучшения терапии рака и здорового старения.
Каждый раз, когда клетка делится на две, она должна точно создать копию всей своей ДНК. Этот процесс включает в себя тесную координацию сложного молекулярного механизма. ДНК-белковые сшивки (DPCs) — это объёмные повреждения, при которых нежелательные белки прикрепляются к ДНК, блокируя процесс копирования ДНК клетки.
Если повреждения DPC не устранить, они могут вызвать нейродегенеративные заболевания, преждевременное старение и рак. Поэтому понимание того, как эти повреждения устраняются, имеет решающее значение для защиты целостности генома и предотвращения этих заболеваний.
DPC могут возникать в результате нормального клеточного метаболизма, а также воздействия химиотерапевтических препаратов, ультрафиолетового излучения и таких веществ окружающей среды, как формальдегид. Формальдегид — это канцероген группы 1, обычно встречающийся в домашней мебели, красках и загрязнении воздуха, включая дымку.
SPRTN — это критический фермент, который защищает клетки от повреждений DPC. Он перемещается по ДНК и расщепляет белки в повреждениях, что устраняет блокировку и позволяет процессу копирования ДНК продолжаться.
До сих пор было неизвестно, как SPRTN специфически разрушает повреждения DPC, не повреждая функциональные белки в клетке. Исследовательская группа обнаружила специализированную область внутри SPRTN, которая активирует его деятельность против DPC. Эта область распознаёт цепочки убиквитина — крошечных меток, которые прикрепляются к другим белкам для изменения их функции, — которых в избытке у повреждений DPC.
Распознавание этих меток напрямую направляет SPRTN к повреждениям DPC, вызывая быстрое увеличение его активности по разрушению вредных белковых соединений.
«В отсутствие убиквитиновых цепочек на DPC SPRTN работает медленно и неэффективно, затрачивая часы на устранение повреждений ДНК. Но когда присутствуют убиквитиновые цепочки, способность SPRTN специфически нацеливаться на DPC и разрушать их усиливается в 67 раз, что позволяет быстро удалять DPC, что имеет решающее значение из-за его роли в быстром восстановлении ДНК», — сказал профессор Рамадан, который также является директором программы по открытию рака и регенеративной медицине в Медицинской школе Ли Конг Чиана в NTU Singapore.
Важно отметить, что команда показала, что более длинные цепочки значительно ускоряют процесс восстановления по сравнению с ситуацией, когда к повреждению ДНК прикреплено только одна или две метки убиквитина. Это позволяет SPRTN быстро воздействовать на DPC, сохраняя при этом другие белки, у которых нет этих меток.
Эти результаты, демонстрирующие важность недавно обнаруженной области SPRTN для восстановления повреждений DPC, имеют важное значение для терапии рака и здорового старения.
Мутации в гене SPRTN, как известно, вызывают синдром Руиjs-Aalfs (RJALS), редкое заболевание, характеризующееся хромосомной нестабильностью, преждевременным старением и высоким риском раннего развития рака печени. Открытие механизма распознавания SPRTN даёт важное представление о естественных защитных механизмах наших клеток и о том, как дефекты в восстановлении DPC могут вызывать заболевания.
Первый автор исследования, постдокторант Оксфорда доктор Вэй Сун, сказал: «Способность нашего организма восстанавливать повреждения ДНК, вызванные DPC, долгое время была загадкой. Но теперь, когда мы знаем, как работает механизм восстановления, мы заложили основу для разработки потенциальных способов укрепления защитных сил организма против возрастных заболеваний, а также для снижения побочных эффектов терапии рака, повреждающей ДНК».
Доктор Йенс Самол, старший консультант по медицинской онкологии в отделении медицинской онкологии больницы Тан Ток Сенг в Сингапуре, сказал, что исследование учёных имеет большое значение, поскольку в нём установлено, что убиквитиновые цепочки действуют как основной сигнал для быстрой активации SPRTN и, скорее всего, являются основным сигналом для SPRTN, чтобы избирательно нацеливаться на DPC, сильно помеченные убиквитином, и разрушать их.
«Эти результаты способствуют пониманию способности SPRTN специфически разрушать DPC и предотвращать превращение нормальных клеток в раковые, — добавил доктор Самол. — Более того, некоторые пациенты с раком устойчивы к химиотерапии, которая убивает опухолевые клетки, вызывая в них повреждения DPC».
Дальнейшие исследования учёных, включая текущую работу на моделях рыбок данио, мышах и тканях человека, направлены на проверку их выводов и дальнейшее изучение потенциала укрепления механизмов восстановления DPC. Эти исследования могут революционизировать наше понимание процессов старения и рака, а также определить потенциальные терапевтические вмешательства.
Предоставлено
[Наньянским технологическим университетом](https://phys.org/partners/nanyang-technological-university/)
Другие новости по теме
- Река Колорадо официально загрязнена инвазивными моллюсками-дрейссенами: сможет ли штат остановить их распространение?
- План отстрела 450 000 сов под угрозой
- Мухи предпочитают прохладу: исследование раскрывает эволюционные сдвиги в предпочтениях температуры у личинок дрозофил
- Исследователи используют искусственный интеллект для изучения времени пения лесных птиц
- Как искусственный интеллект может улучшить раннее обнаружение новых вирусов
- Почему этим летом светлячков так много повсюду
- Французская петиция против возвращения пестицида, убивающего пчёл, собрала более миллиона подписей
- Учёные обнаружили скрытые костные структуры в коже австралийских варанов
- «Чудо»-находка: впервые сняты живые кадры загадочного антарктического кальмара
- Почему в Великобритании в 2025 году наблюдается рост численности бабочек