Изобретение морфина совершило революцию в обезболивании
В XIX веке из опийного мака был выделен морфин, что стало одной из величайших революций в области обезболивания. Молекулы морфина действуют как болеутоляющие, присоединяясь к μ-опиоидному рецептору (MOR) в центральной нервной системе и блокируя отправку мозгом болевых сигналов остальному телу. Этот мощный опиоидный анальгетик также имеет побочные эффекты, такие как запор, угнетение дыхания и даже серьёзные проблемы с зависимостью.
Новое исследование меняет правила игры
В опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences исследовании обнаружено, что замена одного тяжёлого атома в структуре ядра морфина может изменить его фармакологическое поведение, что приводит к снижению угнетения дыхания и отсутствию признаков поведения, связанного с вознаграждением, даже при высоких дозах.
Разработка нового производного морфина
Основываясь на идее о том, что изменения в атомах ядра молекулы опиоидного препарата могут проявлять биологические эффекты, отличные от исходного соединения, исследователи разработали 15-ступенчатый полный синтез производного морфина, в котором атом кислорода в E-кольце заменён на метиленовую (CH₂) группу. Новое производное получило название карбаморфин.
Борьба с опиоидной зависимостью
Эпидемия злоупотребления опиоидами, также известная как опиоидный кризис, является серьёзной проблемой во всём мире. Зависимый характер опиоидов затрагивает 60 миллионов человек по всему миру, а число смертей от передозировки превышает 100 000 ежегодно, особенно от фентанила, опиоида, в 50–100 раз более мощного, чем морфин. Побочные эффекты от чрезмерного употребления могут также влиять на социальную жизнь, часто приводя к трудностям в поддержании отношений и работы.
Разработка морфиноподобных соединений MOR, которые облегчают боль, не вызывая привыкания или проблем с дыханием, является важной целью исследований боли.
Ключевое взаимодействие
Ключевое взаимодействие, которое помогает морфину активировать опиоидный рецептор, — это водородная связь между атомом кислорода в его дигидрофурановом кольце и остатком тирозина в рецепторе.
В течение почти двух столетий производные морфина, такие как кодеин, героин и налоксон, разрабатывались путём внесения периферических изменений в структуру молекулы, а не в ядро атома кислорода в E-кольце. Аналоги, такие как леворфан и декстрорфан, которые вносили изменения в ядро атома, также включали другие структурные изменения, что затрудняло определение влияния удаления всего лишь одного атома на взаимодействие морфина с рецептором.
Результаты исследования
Для изучения роли этой связи команда заменила кислород в ядре E-кольца на углерод, внедрив метиленовую группу, что устранило водородную связь, но сохранило общий размер и форму молекулы практически неизменными.
Исследователи использовали клеточные анализы, чтобы измерить, насколько хорошо молекулы связываются с опиоидным рецептором и активируют его. Они обнаружили, что молекула карбаморфина проявляла активность MOR в обеих энантиомерных формах — двух молекулах с одинаковой молекулярной формулой и структурой, но расположенных по-разному, в отличие от морфина, который имеет только один энантиомер, обладающий опиоидной активностью.
Они также провели исследования на мышах, чтобы оценить поведенческие и физиологические эффекты производного. Результаты показали, что карбаморфин обеспечивает эффективное обезболивание, значительно снижает частоту и глубину дыхания и, что наиболее важно, не демонстрирует условного предпочтения места (CPP) — поведенческой процедуры, используемой для оценки стимулирующих эффектов наркотиков — даже при более высоких дозах, что указывает на сниженный потенциал злоупотребления.
Эти результаты подчёркивают, как незначительные атомные изменения могут значительно изменить взаимодействие препарата с его рецептором и его эффекты в организме. Исследователи отметили, что производные опиоидов, в которых основное внимание уделяется модификации ядра атома, могут открыть новое поколение более безопасных опиоидных препаратов с более желательными свойствами.