Молекулярные клеи — это крошечные молекулы, которые соединяют один белок с другим. Они являются перспективной мишенью для фармацевтических исследований. Связывая белок, связанный с заболеванием, с белком, который запускает процессы уничтожения и переработки клеток, фармацевты смогли разработать новые методы лечения болезней, устойчивых к лекарствам.
Однако считалось, что этот подход к разработке лекарств ограничен только теми белками, которые имеют специфическую поверхностную особенность — мотив бета-шпильки.
Новое исследование, опубликованное в журнале Science, значительно расширило границы открытий и обнаружило гораздо более широкий спектр поверхностных особенностей белков, способных связываться с деградерами молекулярного клея (фармацевтическая версия молекулы молекулярного клея). Эти результаты могут открыть новые пути лечения заболеваний путём воздействия на белки, которые ранее считались «недоступными» для лекарственной терапии.
Как работают деградеры молекулярного клея
Деградаторы молекулярного клея действуют следующим образом: сначала они связываются с белком под названием Cereblon, который является частью процесса переработки белков в клетке. Затем деградер молекулярного клея вызывает небольшие изменения на поверхности белка Cereblon, создавая, по сути, стыковочный сайт для ранее недоступных целевых белков. После соединения Cereblon помечает белок молекулой, называемой E3 убиквитинлигазой, которая сигнализирует клетке о необходимости уничтожить этот белок.
Исследователи начали с компьютерного поиска человеческого протеома (версия генома для белков) в поисках особенностей, которые могли бы достаточно хорошо соответствовать прототипу рецептора молекулярного клея. Это позволило обнаружить 1633 человеческих белка, которые из-за похожего на петлю мотива на их поверхности могли быть совместимы с Cereblon.
Такой подход не только выявил бета-шпильки в человеческом протеоме, но и обнаружил спиральные петли, которые являются структурно отличными, но достаточно совместимыми мотивами распознавания.
Среди их находок был идентифицирован белок VAV1, ранее недоступный для лекарств, который имеет широкий терапевтический потенциал при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях.
Исследователи пишут: «Наше систематическое исследование пространства мишеней CRBN (Cereblon) демонстрирует необычайную пластичность CRBN, переопределяет правила взаимодействия с мишенями и предоставляет возможности для расширения пространства мишеней в рамках парадигмы бета-шпильки G-loop и за её пределами».
Стоит отметить, что позже было обнаружено, что препарат талидомид действует как деградер молекулярного клея. Хотя он был снят с рынка в 1960-х годах из-за разрушительных побочных эффектов при приёме во время беременности, в настоящее время он вновь используется для лечения некоторых видов рака и является эффективной терапией воспаления у пациентов с лепрой.