Каждая живая клетка должна интерпретировать свой генетический код — последовательность химических букв, которая управляет бесчисленными клеточными функциями. Новое исследование, проведённое учёными из Центра теоретической биологической физики при Райсском университете, раскрыло механизм, с помощью которого идентичность букв, следующих за определённым нуклеотидом в ДНК, влияет на вероятность ошибок во время транскрипции — процесса, при котором ДНК копируется в РНК. Открытие даёт новое представление о скрытых факторах, влияющих на точность транскрипции.
Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Исследование провели Трипти Мидха, Анатолий Коломейский и Олег Игошин. В нём показано, почему генетические последовательности не одинаково склонны к ошибкам. Вместо этого идентичность двух нуклеотидов непосредственно после определённого сайта значительно изменяет частоту ошибок во время транскрипции.
«Важно не только само письмо, но и его ближайшие соседи», — сказал Игошин, профессор биоинженерии, химии и биологических наук.
Клетки полагаются на РНК-полимеразы для транскрипции ДНК в РНК с высокой точностью. Хотя частота ошибок обычно низка, случайные ошибки могут нарушить функцию белков или регуляцию. До сих пор механизмы того, как локальный контекст ДНК влияет на эти ошибки, были недостаточно изучены.
Исследовательская группа разработала теоретическую основу, которая связывает точность транскрипции со скоростью включения нуклеотидов. Их модель показывает, что более быстро включающиеся основания, такие как аденин (A) и гуанин (G), сокращают время, доступное для коррекции ошибок (корректура), тем самым увеличивая частоту ошибок. Напротив, более медленно включающиеся основания, такие как цитозин (C) и урацил (U), позволяют больше времени для исправления ошибок.
Исследователи проверили свою модель на наборе недавно опубликованных экспериментальных данных и обнаружили хорошее соответствие в различных геномных контекстах.
«Кинетические принципы, которые мы разработали, могут предсказывать области, где вероятность ошибок высока, расширяя предыдущие модели точности транскрипции, которые не выявили зависимости от длинных последовательностей», — сказал Игошин.
Чтобы понять последствия, исследование сосредоточилось на гене BRCA1, который играет решающую роль в предотвращении рака молочной железы и яичников. Анализируя нуклеотидную последовательность BRCA1, команда обнаружила, что зависимость ошибок от последовательности влияет на вероятность преждевременных стоп-кодонов. Преждевременный стоп-кодон может усекать белок BRCA1, нарушая его функцию в восстановлении ДНК и повышая риск рака.
Повышенные скорости преждевременного прекращения, вызванные зависимыми от последовательности ошибками транскрипции в важных генах, таких как BRCA1, выявляют ранее нераспознанный уровень генетической уязвимости, углубляя наше понимание механизмов заболеваний и наследственного риска, сказал Коломейский, профессор химии.
«У исследователей теперь есть инструмент, позволяющий лучше картировать и предсказывать, где могут возникать вредные транскрипционные ошибки», — сказал Коломейский.
Уточнив, как последовательность ДНК влияет на точность транскрипции, исследование предлагает новый взгляд на её достоверность, предполагая, что ошибки возникают не в случайных местах, а вместо этого зависят от кинетических скоростей нуклеотидов.
«Биотехнологи могут использовать эту модель для разработки последовательностей генов с изначально более низкой частотой ошибок, потенциально улучшая долю безошибочных синтетических и терапевтических РНК», — сказала Мидха, докторант Центра теоретической биологической физики и первый автор исследования.
Предоставлено Райсским университетом.