Команда Chai Discovery представила Chai-2 — мультимодальную модель искусственного интеллекта, которая позволяет разрабатывать новые антитела без предварительного обучения на подобных задачах.
Основные достижения Chai-2:
* Показатель успешности в 16% при работе с 52 новыми мишенями, используя ≤20 кандидатов для каждой мишени.
* Превосходство над предыдущими методами более чем в 100 раз.
* Получение проверенных связывающих молекул менее чем за две недели, что исключает необходимость крупномасштабного скрининга.
Описание модели Chai-2
Chai-2 — это генеративная платформа искусственного интеллекта, способная разрабатывать функциональные связывающие молекулы в одной установке с 24 лунками. В отличие от предыдущих подходов, которые полагаются на обширный высокопроизводительный скрининг, Chai-2 надёжно разрабатывает функциональные связывающие молекулы в одной установке с 24 лунками, обеспечивая более чем в 100 раз лучшее улучшение по сравнению с существующими передовыми методами.
Chai-2 был протестирован на 52 новых мишенях, ни одна из которых не имела известных антител или наноантител в Банке данных белков (PDB). Несмотря на эту сложность, система достигла показателя успешности в 16%, обнаружив связывающие молекулы для 50% протестированных мишеней в течение двухнедельного цикла от компьютерного проектирования до лабораторной проверки.
Ключевые особенности Chai-2:
* Не требуется настройка под конкретную мишень.
* Возможность разработки с учётом ограничений на уровне эпитопов.
* Генерация терапевтически значимых форматов (мини-белки, scFvs, VHHs).
* Поддержка разработки кросс-реактивных антител между видами (например, человеком и цино).
Этот подход позволяет исследователям разрабатывать ≤20 антител или наноантител для каждой мишени и полностью отказаться от высокопроизводительного скрининга.
Бенчмаркинг по различным белковым мишеням
В ходе строгих лабораторных проверок Chai-2 применялся к мишеням, не имеющим сходства последовательностей или структур с известными антителами. Результаты показывают:
* Средний показатель успешности в 15,5% для всех форматов.
* 20,0% для VHHs, 13,7% для scFvs.
* Успешные связывающие молекулы для 26 из 52 мишеней.
Примечательно, что Chai-2 дал положительные результаты для сложных мишеней, таких как TNFα, которые исторически были трудно поддающимися компьютерному дизайну. Многие связывающие молекулы показали константы диссоциации от пикомолярных до низких наномолярных значений (KDs), что указывает на высокоаффинные взаимодействия.
Новизна, разнообразие и специфичность
Выходы Chai-2 структурно и последовательно отличаются от известных антител. Структурный анализ показал:
* Ни одна из разработанных конструкций не имела RMSD < 2 Å от любой известной структуры.
* Все последовательности CDR имели > 10 различий от ближайшего известного антитела.
* Связывающие молекулы попадали в несколько структурных кластеров для каждой мишени, что предполагает конформационное разнообразие.
Дополнительные оценки подтвердили низкое связывание с нецелевыми объектами и сопоставимые профили полиреактивности с клиническими антителами, такими как трастузумаб и иксекизумаб.
Гибкость и настройка дизайна
Помимо генерации связывающих молекул общего назначения, Chai-2 демонстрирует способность:
* Направляться на несколько эпитопов на одном белке.
* Производить связывающие молекулы в разных форматах антител (например, scFv, VHH).
* Генерировать кросс-видовые реактивные антитела за один запрос.
В исследовании кросс-реактивности разработанное с помощью Chai-2 антитело достигло наномолярных KDs в отношении как человеческих, так и цино-вариантов белка, что демонстрирует его полезность для доклинических исследований и разработки терапевтических средств.
Влияние на открытие лекарств
Chai-2 эффективно сокращает традиционный график открытия биопрепаратов с месяцев до недель, предоставляя экспериментально подтверждённые результаты за один раунд. Сочетание высокого показателя успешности, новизны дизайна и модульного запроса знаменует сдвиг парадигмы в рабочих процессах терапевтического открытия.
Перспективы
Фреймворк может быть расширен за пределы антител на мини-белки, макроциклы, ферменты и, потенциально, малые молекулы, прокладывая путь для парадигм проектирования, ориентированных на вычисления. Будущие направления включают расширение до биспецифических препаратов, ADCs и изучение оптимизации биофизических свойств (например, вязкости, агрегации).
По мере развития области искусственного интеллекта в молекулярном дизайне Chai-2 устанавливает новую планку для того, что можно достичь с помощью генеративных моделей в реальных условиях открытия лекарств.
1. Какие ключевые особенности отличают модель Chai-2 от предыдущих подходов в разработке антител?
Ответ: Chai-2 отличается от предыдущих подходов тем, что не требует настройки под конкретную мишень, позволяет разрабатывать антитела с учётом ограничений на уровне эпитопов, генерирует терапевтически значимые форматы (мини-белки, scFvs, VHHs) и поддерживает разработку кросс-реактивных антител между видами.
2. Каков показатель успешности модели Chai-2 при работе с новыми мишенями?
Ответ: Показатель успешности Chai-2 составляет 16% при работе с 52 новыми мишенями, используя ≤20 кандидатов для каждой мишени.
3. Какие форматы связывающих молекул может генерировать Chai-2?
Ответ: Chai-2 может генерировать связывающие молекулы в различных форматах, включая мини-белки, scFvs и VHHs.
4. Какие результаты были получены при применении Chai-2 к сложным мишеням, таким как TNFα?
Ответ: При применении к сложным мишеням, таким как TNFα, Chai-2 показал положительные результаты, разработав связывающие молекулы с константами диссоциации от пикомолярных до низких наномолярных значений (KDs), что указывает на высокоаффинные взаимодействия.
5. Какие перспективы открывает модель Chai-2 для будущего развития искусственного интеллекта в молекулярном дизайне?
Ответ: Модель Chai-2 открывает перспективы для расширения области применения искусственного интеллекта в молекулярном дизайне за пределы антител на мини-белки, макроциклы, ферменты и малые молекулы. Будущие направления включают расширение до биспецифических препаратов, ADCs и изучение оптимизации биофизических свойств.