Противоборствующие силы в клетках могут помочь в лечении заболеваний

от

Исследователи из Пенсильванского государственного университета обнаружили, что молекулярное противостояние может помочь лучше понять происхождение множества заболеваний и расстройств, включая рак, нейродегенеративные заболевания и иммунные нарушения, а также способы их потенциального лечения.

В ходе исследования учёные изучили клеточные мессенджеры, называемые мРНК, которые переносят чертежи ДНК, необходимые для создания белков — строительных блоков жизни, обеспечивающих функционирование клеток.

После доставки инструкций мессенджеры удаляются комплексом белков CCR4-NOT. Считалось, что белки в CCR4-NOT действуют согласованно, но исследователи доказали обратное: один белок дестабилизирует мРНК, а другой стабилизирует её.

Команда сделала открытие, используя инструмент для точного и временного выключения определённых белков в клетках колоректального рака человека. Удалив один из белков, CNOT1, CCR4-NOT замедлил удаление мРНК, а устранение другого белка, CNOT4, усилило процесс очистки.

Подробности об инструменте и их анализе доступны онлайн в преддверии публикации в одном из выпусков Journal of Biological Chemistry.

«Традиционно ожидалось, что субъединицы будут работать вместе для выполнения общей функции, но наши результаты показывают, что CNOT4 играет уникальные роли, помимо деградации РНК или катализа», — сказал первый автор Шардул Кулкарни, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии в Пенсильванском государственном университете.

«Наше исследование показывает, что не все субъединицы «деградационного» комплекса действуют одинаково — некоторые могут иметь отличные и даже противоположные роли. Понимание этих противоборствующих сил даёт нам более ясное представление о том, как клетки поддерживают сбалансированную экспрессию генов, и может указать на новые способы вмешательства, когда этот баланс нарушается», — добавил он.

Этот баланс имеет решающее значение для регуляции генов, которую Кулкарни описал как регулятор яркости, который точно увеличивает или уменьшает свет, чтобы контролировать, когда, где и сколько используется каждого гена, или как часто выполняются инструкции для конкретных белков.

«Изучение регуляции генов необходимо для понимания клеточной дифференциации, перехода от единственной эмбриональной клетки к многоклеточному организму и механизмов, с помощью которых организмы адаптируются к стимулам окружающей среды», — сказал Кулкарни.

«Наше открытие предоставляет дополнительную информацию о том, как молекулы, участвующие в регуляции генов, балансируют или даже противостоят друг другу, когда клетки реагируют на стресс, питание, температуру и другие изменения окружающей среды. Когда эта регуляторная система даёт сбой, это может привести к таким заболеваниям, как рак, нарушения развития или метаболические проблемы», — подытожил учёный.

Кулкарни работает в лаборатории Джозефа К. Риза, заслуженного профессора биохимии и молекулярной биологии и автора исследования, в Центре регуляции эукариотических генов Пенсильванского государственного университета, где они сосредоточены на CCR4-NOT, молекулярной машине, которая регулирует несколько стадий жизненного цикла РНК.

Команда разработала экспериментальную систему, чтобы выявить ранее не охарактеризованные функции CCR4-NOT в клетках человека.

Система, называемая ауксин-индуцируемым дегроном (AID), позволяет учёным быстро и обратимо «выключать» определённый белок внутри клетки. Она работает путём введения метки в интересующий белок, которая говорит клетке уничтожить его.

«Благодаря возможности быстро уничтожать интересующие белки система AID позволяет точно контролировать уровень белков в клетках человека, позволяя нам наблюдать, что происходит, когда определённый белок временно удалён», — сказал Кулкарни.

Чтобы протестировать систему AID, команда сосредоточилась на двух белках в CCR4-NOT в коммерчески доступной клеточной линии колоректального рака человека DLD-1. Первый белок, CNOT1, служит центральным каркасом CCR4-NOT, а второй, CNOT4, — менее изученным белком, участвующим в регуляции генов.

С помощью системы AID исследователи смогли полностью уменьшить количество любого выбранного белка в течение 60 минут. Истощение CNOT1 изменило тысячи транскриптов — одиночных нитей РНК, которые транскрибируются в мРНК, — и замедлило распад мРНК. Истощение CNOT4, напротив, мало повлияло на транскрипты, но способствовало деградации мРНК.

«Понимание тонкостей противоположного воздействия CNOT1 и CNOT4 на стабильность мРНК имеет несколько последствий», — сказал Кулкарни. «Такие знания могут помочь выявить контексты заболеваний, в которых любая из субъединиц нарушена, разработать биомаркеры на основе характерных моделей распада мРНК и предоставить идеи для терапевтических стратегий, направленных на стабильность мРНК и точную настройку регуляции генов».

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте