Канал-«хамелеон» в клетке открывает новые возможности для точной лекарственной терапии

Клеточные «ворота» контролируют транспорт веществ

Клетки имеют специальные «ворота», которые регулируют прохождение веществ внутрь и наружу. Однако как одно из таких образований, называемое паннексином-1 (PANX1), может пропускать частицы разного размера, оставалось загадкой.

Открытие механизма гибкости PANX1

Учёные из Северо-Западного университета выяснили молекулярный механизм, лежащий в основе универсальности PANX1. Канал расширяется и сужается, подобно зрачку глаза, чтобы контролировать поток химических сигналов, влияющих на активность мозга, воспаление и фертильность.

PANX1 — это не просто канал, а молекулярный клапан

Исследование показало, что PANX1 — это не жёсткий канал, а молекулярный клапан, способный динамически изменять размер для пропуска как крошечных частиц, так и крупных сигнальных молекул. Статья была опубликована в журнале Nature Communications.

Новый подход к терапии с помощью старых лекарств

Исследователи обнаружили, что распространённый препарат от малярии, разработанный десятилетия назад, регулирует работу этого канала. Лекарство связывается с недавно обнаруженным участком в канале PANX1, точно настраивая его открытие и закрытие.

Перспективы разработки новых лекарств

«PANX1 связан со многими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, неврологические расстройства, хроническую боль и мышечную дистрофию», — сказал Вэй Лю, один из руководителей исследования. Существующие препараты, подавляющие PANX1, блокируют основной канал, нарушая его нормальную работу. Это вызывает нежелательные побочные эффекты.

Вэй Лю и Хуан Ду, профессора молекулярной биологии в Колледже искусств и наук им. Вайнберга Северо-Западного университета, а также профессора фармакологии в Медицинской школе Файнберга, вместе с коллегами из Института химии жизненных процессов Северо-Западного университета, обнаружили новый сайт связывания в боковом канале, что даёт основу для разработки более селективных препаратов.

Роль PANX1 в организме

Паннексин-1 (PANX1) обнаружен в мембранах многих типов клеток по всему телу. Он позволяет клеткам высвобождать различные молекулы, включая аденозинтрифосфат (АТФ). Хотя АТФ известен как переносчик энергии внутри клеток, он также действует как мощный сигнальный мессенджер вне клеток. Сигналы АТФ позволяют клеткам общаться друг с другом, координируя иммунные ответы, заживление ран и фертильность.

Исследование структуры PANX1

В 2020 году Лю и Ду опубликовали исследование в Nature, в котором они создали почти атомную модель PANX1. Модель показала семь скрытых узких боковых туннелей, отходящих от основного канала.

«Это открытие опровергло давнее предположение о том, что все сигналы проходят через один канал», — сказал Хуан Ду. «Открытие боковых туннелей открыло новое измерение для понимания функций PANX1».

Методы исследования

Для дальнейшего изучения системы команда использовала криоэлектронную микроскопию (cryo-EM) для получения снимков высокого разрешения каналов PANX1 в различных состояниях. Они также провели электрические записи для измерения активности внутри каналов и использовали компьютерное моделирование для моделирования движения молекул по путям PANX1.

Лю, Ду и их команда обнаружили, что кольцо аминокислот образует гибкий затвор на внешнем отверстии канала. Это кольцо перемещается между двумя положениями. В суженном состоянии могут проходить только небольшие ионы. В расширенном — более крупные молекулы, такие как АТФ.

Открытие нового механизма действия мефлохина

Исследователи также обнаружили, что мефлохин, одобренный FDA противомалярийный препарат, связывается с ранее неизвестным участком вблизи одного из боковых туннелей — не в основном канале — PANX1. Вместо блокировки PANX1 мефлохин усиливает его активность, позволяя проходить большему количеству ионов.

Это открытие идентифицировало первый известный лекарственный сайт, способный усиливать, а не только подавлять функцию PANX1. Оно открывает двери для разработки точных, целенаправленных терапий, которые могут либо усиливать, либо ослаблять активность канала в зависимости от терапевтической потребности.

Источник