Открыто первое человеческое ДНК-разрезающее фермент, чувствительное к физическому напряжению

Международная группа исследователей обнаружила человеческий белок ANKLE1 — первое ДНК-разрезающее фермент (нуклеаза) у млекопитающих, способное обнаруживать и реагировать на физическое напряжение в ДНК. Этот механизм «чувствительности к напряжению» играет жизненно важную роль в поддержании генетической целостности во время деления клеток — процесса, нарушение которого может привести к раку и другим серьёзным заболеваниям.

Исследование опубликовано в Nature Communications

Исследование под названием «ANKLE1 обрабатывает хроматиновые мосты, разрезая механически напряжённую ДНК» [ опубликовано в Nature Communications ](https://www.nature.com/articles/s41467-025-65905-7).

Междисциплинарное сотрудничество

Исследование проводилось в рамках междисциплинарного сотрудничества между лабораторией профессора Гэри Ин Вая Чана на факультете биологических наук Гонконгского университета (HKU) и командой биофизиков доктора Артёма Ефремова в Лаборатории Шэньчжэньского залива (SZBL), при участии исследователей из Гонконгского университета науки и технологий (HKUST) и Института Фрэнсиса Крика в Лондоне.

Роль ANKLE1 в делении клеток

Каждый раз, когда клетка делится, она должна точно копировать и разделять свою ДНК. Однако этот процесс иногда может идти неправильно, оставляя ДНК запутанной и образуя хроматиновые мосты — нити генетического материала, которые растягиваются между двумя новыми клетками, когда они пытаются разделиться. Эти мосты разрываются под [механическим напряжением](https://phys.org/news/2023-05-mechanism-responsible-genome-rearrangements.html?utmsource=embeddings&utmmedium=related&utm_campaign=internal), возникающим, когда клетки растягиваются, что потенциально может вызвать серьёзные генетические ошибки, связанные с раком и иммунными нарушениями.

Профессор Чан, старший автор исследования, объясняет: «Представьте себе эти хроматиновые мосты как канаты под напряжением во время деления клеток. Если они внезапно оборвутся, это может нанести серьёзный ущерб геному, вызывая мутации и нестабильность». До сих пор учёные не до конца понимали, как клетки безопасно разрезают эти напряжённые ДНК-мосты, не вызывая катастрофического повреждения.

ANKLE1 как специализированный сенсор напряжения

Исследование показывает, что ANKLE1, белок, ранее связанный с репарацией ДНК, функционирует как специализированная нуклеаза, чувствительная к напряжению, во время деления клеток. Используя передовые эксперименты с одиночными молекулами, где отдельные молекулы ДНК манипулируются с помощью крошечных магнитных щипцов, команда обнаружила, что ANKLE1 может «ощущать», когда ДНК растягивается или скручивается.

Примечательно, что ANKLE1 разрезает ДНК только под напряжением или когда ДНК суперскручена (скручена), как это происходит в перерастянутых хроматиновых мостах. Такая точность предотвращает случайное разрушение ДНК, которое в противном случае могло бы вызвать генетический хаос.

Доктор Ефремов, соавтор исследования и эксперт по биофизике, говорит: «Наше открытие показывает, что ANKLE1 действует как умные ножницы. Он разрезает ДНК только тогда, когда это действительно необходимо — когда ДНК растянута и рискует разорваться вредным образом. Это совершенно новый способ для клеток ощущать механическое напряжение своего генетического материала и реагировать на него».

Сочетание традиционных биологических методов с передовыми биофизическими инструментами

Команда объединила традиционные биологические методы с передовыми биофизическими инструментами, применяя контролируемые силы к молекулам ДНК, одновременно наблюдая за активностью ANKLE1 в режиме реального времени. «Этот проект мог бы быть успешным только благодаря объединению опыта из обеих дисциплин», — отмечает профессор Чан. «Используя физические подходы, мы смогли увидеть, как ANKLE1 реагирует на физическое состояние ДНК, что невозможно при использовании стандартных биологических методов».

Это открытие знаменует собой значительный шаг вперёд в понимании того, как клетки защищают генетический материал под физическим стрессом. Выявив роль ANKLE1 как чувствительного к напряжению ДНК-резака, исследование даёт решающее представление о том, как клетки предотвращают опасные разрывы ДНК, которые могут привести к раку и другим заболеваниям.

Перспективы для терапии рака

Интересно, что исследование предполагает, что ингибирование ANKLE1 может подтолкнуть раковые клетки, уже склонные к нестабильности генома, за критический порог, потенциально делая их более восприимчивыми к существующим методам лечения. В результате ANKLE1 может стать новой терапевтической мишенью, предлагая новые стратегии использования уязвимостей опухолей при углублении знаний о поддержании генома.

Предоставлено [The University of Hong Kong](https://phys.org/partners/the-university-of-hong-kong/)

Источник