Роль микротрубочек в обработке клеточных сигналов

Микротрубочки активно участвуют в коммуникации внутри клетки, передавая полученные сигналы функциональным единицам клетки. Исследователи из Института Пауля Шеррера (PSI) и Департамента биомедицины Базельского университета впервые структурно прояснили, как эти белковые нити цитоскелета выполняют свою функцию. Их открытия могут помочь вмешаться в эту коммуникацию и, например, предотвратить рост опухоли. Исследование [опубликовано](https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867425013078) в журнале Cell.

Клеточные сигналы и их функции

Разнообразные функции клетки в человеческом теле — от деления и дифференцировки до подвижности и запрограммированной клеточной смерти — контролируются сигнальными белками внутри клетки. Это включает иммунную систему и считывание генетической информации. Изначально команды поступают извне клетки через гормоны, цитокины или факторы роста; они достигают клеточной мембраны, связываются с соответствующими рецепторами и затем переводятся в сигнальные белки, передающие команды внутрь клетки.

Микротрубочки и цитоскелет

Микротрубочки — это центральные белковые нити цитоскелета. Как тело человека поддерживается скелетом из костей, так и клетка поддерживается цитоскелетом. Однако цитоскелет выполняет и другие функции. Если представить клетку как город, микротрубочки образуют основные дороги, соединяющие важные структуры (такие как ядро, митохондрии и рибосомы) и обеспечивающие транспорт биомолекул между ними.

Динамика микротрубочек

Микротрубочки динамичны: они постоянно формируют новые соединения и разбирают старые, перестраиваясь. Ранее считалось, что микротрубочки являются лишь приёмниками в контексте клеточной сигнализации, реагируя на команды изменением своей динамики и организации. Но на самом деле они также выполняют функцию передачи сигналов другим приёмникам.

Активация сигнальных путей

Когда сигнальные белки связываются, они активируют сигнальные пути для определённых клеточных функций, таких как иммунная защита и деление клеток, которые имеют фундаментальное значение для организма. Если бы они этого не делали, определённые команды не достигли бы своего адресата, и клетки не функционировали бы. Исследования продемонстрировали это несколько десятилетий назад.

Исследование микротрубочек и GEFH1

До недавнего времени оставалось неясным, как происходит передача сигналов через микротрубочки на молекулярном уровне. Команда из Центра наук о жизни PSI под руководством ведущего автора Сунг Чоя и руководителя проекта Мишеля Штайнметца выяснила это, используя сигнальный белок под названием GEFH1 — в тесном сотрудничестве с исследовательской группой Альфреда Циппелиуса в Департаменте биомедицины Базельского университета.

GEFH1 означает фактор обмена гуаниновых нуклеотидов H1, который является тщательно изученным сигнальным белком, активирующим так называемый сигнальный путь RhoA. Этот сигнальный путь сам по себе — и это лишь один из многих — запускает целую каскаду клеточных процессов, контролирующих функции, включая деление клеток и подвижность клеток, так что он может, например, участвовать в заживлении ран.

Когда GEFH1 достигает микротрубочек, он стыкуется и инактивируется. Используя криоэлектронную микроскопию, биохимические и клеточно-биологические исследования, команда PSI смогла продемонстрировать, что это связывание происходит только через очень специфическую молекулярную часть белка, состоящую из многих аминокислот, так называемый C1 домен.

«Мы создали и протестировали фрагменты GEFH1, способные связываться с микротрубочками, — сообщает Чой. — Мы сконструировали варианты GEFH1 с мутированными стыковочными сайтами и ввели их в клетки, чтобы посмотреть, будут ли они связываться. Это позволило нам чётко установить, что за связывание отвечает только C1 домен».

Это относится ровно к четырём тубулинам — специальным белкам, из которых состоят нити микротрубочки. GEFH1 с его C1 доменом вставляется в углубление между ними, как пробка в подходящее отверстие. Это было выявлено с помощью криоэлектронного микроскопа.

Сигнальный белок высвобождается, когда микротрубочка раскручивается как часть своей нормальной динамики, и нить тубулина разрывается в том месте, где он расположен. Это активирует сигнальный путь RhoA, чтобы инициировать дальнейшие клеточные процессы.

Результаты исследования служат в основном для улучшения фундаментального понимания клеточных процессов. «Они дополняют нашу картину сигнальных каскадов, запускаемых в клетке веществами-посредниками, такими как гормоны и цитокины», — говорит Штайнметц. «Как активный элемент в этом механизме, микротрубочки приобретают ещё большее значение».

Более точное понимание этих процессов предлагает новые возможности в медицине. Уже существуют способы блокировать рецепторы для определённых сигнальных белков на клеточной мембране, чтобы предотвратить пролиферативный рост клеток при раке, например, или, в других случаях, стимулировать связывание и тем самым укреплять иммунную систему.

Теперь, возможно, такие варианты вмешательства могут быть разработаны на уровне C1 домена и микротрубочек. «У нас будет дополнительный инструмент для вмешательства в случае сбоев», — говорит Чой.

Это открытие, вероятно, может быть перенесено на многие другие сигнальные белки и пути: «Другие сигнальные белки — а их бесчисленное множество помимо GEFH1 — имеют другую структуру, — объясняет Штайнметц. — Но многие из них, аналогично, имеют C1 домен, с помощью которого они связываются с микротрубочками». Таким образом, количество вариантов медицинского вмешательства, основанных на блокировке или стимулировании связывания C1 домена, может быть чрезвычайно велико.

Одним особенно актуальным примером является опухолеподавляющий белок RASSF1A, взаимодействие которого с микротрубочками через C1 домен также было продемонстрировано в ходе этого исследования. RASSF1A является одним из прототипических генов-супрессоров опухолей и часто инактивируется более чем в 40 типах злокачественных новообразований человека, включая рак лёгких, молочной железы, простаты, глиому, нейробластому, множественную миелому и рак почки. Это дополнительно подчёркивает терапевтическую значимость механизма C1 домена.

Однако есть также сигнальные белки, которые связываются с микротрубочками, не имея C1 домена. «Как они это делают, мы хотим выяснить в дальнейших исследованиях», — говорит Штайнметц. «Для этого мы разработали систему тестов и процедур, которые могут быть применены для отслеживания дополнительных механизмов».

Источник