«Соседство» мембраны помогает регуляторному белку управлять передачей сигналов в клетке

от

Когда клетка получает сигнал извне, она генерирует молекулу, называемую циклическим АМФ (cAMP), чтобы передать это сообщение. Чтобы сигнал достиг нужного эффектора, не активируя случайно другие пути, необходимо поддерживать уровень cAMP вокруг места его происхождения и на нужном уровне. Белок ABCC4, который транспортирует cAMP из клеток и также способствует устойчивости к лекарствам, помогает осуществлять этот локальный контроль. Однако до сих пор не было ясно, как ABCC4 удерживается в нужном месте для выполнения этих функций.

Учёные из Детской исследовательской больницы Святого Иуды выяснили

Учёные из Детской исследовательской больницы Святого Иуды обнаружили, что глобальное повышение уровня cAMP способствует локализации ABCC4 в плазматической мембране и стабилизирует его, образуя «белковое соседство», которое фиксирует транспортер на месте. Они идентифицировали ключевой компонент этого белкового «соседства» — SCRIB — и обнаружили, что известный ингибитор ABCC4 нарушает работу сети, разрывая взаимодействие между SCRIB и ABCC4.

Эти результаты открывают новую белковую сеть, ранее не получившую должного внимания, и проливают свет на то, как можно регулировать этот жизненно важный класс транспортеров.

Результаты [были опубликованы](https://www.nature.com/articles/s41467-025-66877-4) на этой неделе в Nature Communications.

Как работает передача сигнала

Когда сигнал извне поступает в клетку, cAMP передаёт этот сигнал от клеточной мембраны к ожидающему эффекторному белку, такому как протеинкиназа А. Чтобы сигнал оставался там, где нужно, и не распространялся по всей клетке, транспортер ABCC4 перемещается туда, где есть сигнал, и выкачивает cAMP из клетки. Однако для выполнения этой функции транспортер должен быть стабилизирован в клеточной мембране.

Соответствующий автор Джон Шютц, доктор философии, из Департамента фармации и фармацевтических наук Детской исследовательской больницы Святого Иуды, и его команда исследовали стабилизацию ABCC4. «Мы изучили ABCC4 с помощью ингибитора Ceefourin-2 и заметили нечто странное: при концентрациях, которые должны полностью ингибировать активность белка, мы не смогли увидеть никакой ощутимой стабилизации», — говорит Шютц. «Поэтому мы задались вопросом, влияет ли он на сеть белков, и изучили как близкие, так и отдалённые взаимодействия».

Они обнаружили, что взаимодействия между ABCC4 и его соседями через участки белка, называемые PDZ-мотивами, удерживают транспортер на месте. PDZ-мотивы находят другие белки, содержащие PDZ-домены, и действуют как клейкая лента. Это взаимодействие ограничивает движение ABCC4 в клеточной мембране, фиксируя его на месте, чтобы он мог поддерживать уровни cAMP для правильного функционирования.

Результаты исследования

Эти результаты предлагают новый путь регулирования жизненно важного [ABC-переносчика](https://phys.org/news/2025-03-membrane-proteins-reveal-pathways-drugs.html?utmsource=embeddings&utmmedium=related&utm_campaign=internal), не только путём воздействия на активный центр белка, но и на мембранное «соседство» вокруг него. Способность воздействовать на эти сети открывает новые терапевтические возможности для модификации передачи сигналов cAMP и ABC-переносчиков.

«Мы хотели бы использовать другие известные ингибиторы, чтобы увидеть, действуют ли они по аналогичному механизму. Эта работа показывает, что SCRIB является наиболее важным, но могут быть и другие», — говорит Шютц. «Это демонстрирует, что многие транспортные белки не изолированы — они связаны с сетью».

Первые авторы исследования — Цзинвэнь Чжу и Сабина Ранджит из Детской исследовательской больницы Святого Иуды. Другие авторы исследования — Анджапараванда Нарен из Медицинского центра Cedars-Sinai; Томока Гоуз, Аманда Норс, Вишваджиит Пагала, Зуо-Фей Юань, Джон Линч, Яо Ван, Аарон Питр, Ребекка Кроуфорд, Джунмин Пэн и Джувина Виджая из Детской исследовательской больницы Святого Иуды.

Предоставлено [Детской исследовательской больницей Святого Иуды](https://phys.org/partners/st—jude-children-s-research-hospital/).

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте