Новая роль Zer1 может помочь клеткам в борьбе с нейродегенерацией и окислительным стрессом

от

Группа исследователей из Academia Sinica и Национального тайваньского университета определила DmZer1, субстрат-адаптор Cul2 у Drosophila, как ключевой регулятор контроля качества белков. Этот белок действует на пересечении двух основных систем очистки клеток: аутофагии и убиквитин-протеасомной системы.

Интересно, что снижение уровня DmZer1 активирует путь ответа на стресс Cnc/Nrf2, что, в свою очередь, усиливает способность клетки защищаться от окислительного стресса.

Потеря DmZer1 нарушает эти пути деградации, что приводит к накоплению ref(2)P и повышению устойчивости к окислительному стрессу через активацию пути Keap1-Cnc/Nrf2.

Деградация белков необходима для поддержания здоровья и баланса клеток. Для удаления ненужных или повреждённых белков клетки полагаются на две основные системы очистки: убиквитин-протеасомную систему (UPS), которая быстро удаляет короткоживущие белки, и аутофагию — путь рециркуляции, который поглощает агрегаты белков и повреждённые органеллы. Сбои в любом из этих путей могут способствовать развитию таких заболеваний, как нейродегенерация.

Хотя эти две системы часто работают независимо, они также тесно связаны. Новое исследование выявило ключевой регулятор этого взаимодействия: DmZer1, версия человеческого белка ZER1 у плодовой мухи, компонент комплекса убиквитинлигазы Cul2-RING (CRL2).

Было обнаружено, что потеря DmZer1 нарушает как аутофагию, так и UPS, что приводит к нарушению деградации белков и ухудшению нейродегенерации, вызванной полиглутамином. Эти результаты, опубликованные в журнале Autophagy, подчёркивают важность DmZer1 в поддержании контроля качества белков.

Одним из важных открытий стало то, что DmZer1 напрямую взаимодействует с ref(2)P, гомологом Drosophila рецептора аутофагии p62/SQSTM1. Под воздействием стресса белки p62 образуют гелеобразные капли, которые захватывают Keap1 — белок, который обычно подавляет антиоксидантный регулятор Nrf2 (называемый Cnc у мух). Захватывая Keap1, эти капли активируют мощную программу антиоксидантной защиты.

Когда мы снизили уровень DmZer1, ref(2)P накапливался и образовывал эти гелеобразные капли, захватывая Keap1 и активируя путь ответа на стресс Keap1-Cnc/Nrf2. Это говорит о том, что клетки, лишённые DmZer1, естественным образом переходят в защитный режим. Чтобы проверить это, мы подвергли мух с дефицитом DmZer1 воздействию параквата — химического вещества, которое генерирует вредные активные формы кислорода.

Примечательно, что эти мухи выживали значительно дольше, чем обычные. Их кишечник также показал снижение пролиферации стволовых клеток, что является признаком того, что путь антиоксидантной защиты уже активирован и обеспечивает защиту.

Вместе эти результаты показывают, что потеря DmZer1 не только нарушает деградацию белков, но и повышает устойчивость к окислительному стрессу, подчёркивая его двойную роль в контроле качества белков и механизмах защиты клеток.

«Наше исследование подчёркивает, насколько сложен и точно настроен контроль качества белков внутри клетки, и выявляет ранее не распознанный регулятор, который связывает протеасому, аутофагию и пути окислительного стресса», — говорит профессор Гуан-Чао Чен, автор исследования.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте