KATMAP: новый подход к пониманию и прогнозированию сплайсинга генов

Хотя клетки сердца и кожи содержат идентичные инструкции по созданию белков, закодированные в их ДНК, они могут выполнять столь разные функции благодаря тому, что молекулярные механизмы могут вырезать и соединять различные сегменты этих инструкций, создавая бесконечно уникальные комбинации.

Инновационность использования генов

Способность использовать одни и те же гены по-разному становится возможной благодаря процессу, называемому сплайсингом, который контролируется факторами сплайсинга. Какие факторы сплайсинга использует клетка, определяет, какие наборы инструкций она производит, что, в свою очередь, приводит к созданию белков, позволяющих клеткам выполнять различные функции.

Исследование в Nature Biotechnology

В статье, опубликованной в Nature Biotechnology, исследователи из Массачусетского технологического института (MIT) описали основу для анализа сложных взаимоотношений между последовательностями и регуляцией сплайсинга. Они создали модели, которые можно применять для интерпретации и прогнозирования регуляции сплайсинга в различных типах клеток и даже у разных видов.

Что такое KATMAP?

KATMAP (Knockdown Activity and Target Models from Additive regression Predictions) использует экспериментальные данные для прогнозирования потенциальных мишеней факторов сплайсинга. Он основан на данных секвенирования РНК, полученных в результате экспериментов по нарушению экспрессии фактора сплайсинга.

Преимущества KATMAP

Помимо лучшего понимания регуляции генов, мутации сплайсинга могут привести к таким заболеваниям, как рак, изменяя экспрессию генов и приводя к созданию или накоплению дефектных или мутированных белков. Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических методов лечения этих заболеваний.

Исследователи также продемонстрировали, что KATMAP потенциально может быть использован для прогнозирования того, влияют ли синтетические нуклеиновые кислоты на сплайсинг.

Как работает сплайсинг

В эукариотических клетках, включая наши собственные, сплайсинг происходит после того, как ДНК транскрибируется для создания РНК-копии гена, которая содержит как кодирующие, так и некодирующие области РНК. Некодирующие интронные области удаляются, а кодирующие экзонные сегменты снова сплайсируются вместе, чтобы создать почти окончательный план, который затем может быть транслирован в белок.

Интерпретируемая модель

Хотя многие прогностические модели могут быть очень мощными для представления возможных гипотез, многие из них считаются «чёрными ящиками», то есть обоснование, которое приводит к их выводам, неясно. KATMAP, напротив, является интерпретируемой моделью, которая позволяет исследователям быстро выдвигать гипотезы и интерпретировать закономерности сплайсинга с точки зрения регуляторных факторов, а также понимать, как были сделаны прогнозы.

Ограничения модели

Для разработки модели исследователям пришлось сделать некоторые упрощающие допущения. KATMAP рассматривает только один фактор сплайсинга за раз, хотя возможно, что факторы сплайсинга могут работать совместно друг с другом. Последовательность РНК-мишени также может быть сложена таким образом, что фактор не сможет получить доступ к предсказанному сайту связывания.

Дальнейшие исследования

Лаборатория Берджа сотрудничает с исследователями из Института рака Дана-Фарбер, чтобы применить KATMAP к вопросу о том, как факторы сплайсинга изменяются в контексте заболеваний, а также с другими исследователями из MIT в рамках проекта по моделированию изменений факторов сплайсинга в стрессовых ответах. МакГурк также надеется расширить модель, чтобы включить кооперативную регуляцию для факторов сплайсинга, которые работают вместе.

Профессор Бердж, профессор Ункас (1923) и Хелен Уитакер и старший автор статьи, продолжит работать над обобщением этого подхода для создания интерпретируемых моделей других аспектов регуляции генов.

Источник