Рибонуклеиновая кислота (РНК) — одна из самых универсальных молекул в живых организмах. Она не только передаёт генетический код, но и играет ключевую роль в регуляции генов, их обработке и поддержании всех живых систем. Эта универсальность тесно связана со способностью РНК принимать сложные трёхмерные формы, известные как вторичные и третичные структуры.
С ростом популярности РНК-терапии во всём мире понимание и точное прогнозирование вторичных и третичных структур становится необходимым для полного использования потенциала РНК в биотехнологии.
Однако моделирование полного процесса сворачивания молекулы РНК из изначально развёрнутого состояния остаётся сложной задачей в вычислительной биофизике.
Моделирование молекулярной динамики
Моделирование молекулярной динамики (МД) включает в себя множество физических вычислительных потенциалов (или «силовых полей») и специальные методы для адаптации к различным временным масштабам сворачивания. Исторически успех в этой области был ограничен. Хотя было протестировано множество различных подходов к моделированию, предыдущие исследования МД сообщали только об точном сворачивании нескольких простых структур типа «стебель-петля».
На этом фоне доцент Тадаши Андо из отдела прикладной электроники Токийского университета науки в Японии провёл крупномасштабную и строгую оценку современных методов моделирования.
В своей последней статье, опубликованной в журнале ACS Omega, он исследовал, могут ли комбинации современных вычислительных инструментов надёжно моделировать фундаментальный процесс сворачивания значительно большей и более структурно разнообразной библиотеки РНК-стебель-петель, чем когда-либо тестировалось ранее.
Методы исследования
В исследовании использовались традиционные моделирования МД с двумя передовыми вычислительными компонентами: атомистическим силовым полем DESRES-RNA (потенциальная функция, усовершенствованная для высокоточного моделирования РНК) и неявной моделью растворителя GB-neck2. Эта неявная модель растворителя является ключевой, поскольку она аппроксимирует окружающую жидкость как непрерывную среду, а не как отдельные молекулы. Это значительно ускорило скорость отбора конформаций по сравнению с моделями с явным растворителем, которые требуют гораздо больше вычислительных ресурсов.
Доктор Андо применил эту методологию к разнообразному набору из 26 РНК-стебель-петель длиной от 10 до 36 нуклеотидов и структурами с выступами и внутренними петлями. Стоит отметить, что все симуляции начинались с полностью вытянутых, развёрнутых конформаций.
Результаты
Результаты продемонстрировали высокую степень стабильности и точности сворачивания, подтвердив предсказательную силу комбинированных инструментов DESRES-RNA и GB-neck2. Всего 23 из 26 РНК-молекул успешно свернулись в ожидаемые структуры. Для 18 более простых стебель-петель это сворачивание было достигнуто с исключительной точностью, показав значения среднеквадратичного отклонения (RMSD) — меры отклонения от известной экспериментальной структуры — менее 2 Å для стебля и менее 5 Å для молекул.
Даже среди более сложных мотивов пять из восьми, содержащих выступы или внутренние петли, были успешно реализованы. Для этих сложных структур моделирование также выявило отчётливый путь сворачивания.
«Предыдущие исследования сообщали только о двух или трёх примерах сворачивания простых структур типа «стебель-петля» примерно из 10 остатков, тогда как это исследование касается структур гораздо большего масштаба и сложности», — подчёркивает доктор Андо.
Успешное моделирование сворачивания такой широкой и сложной библиотеки представляет собой значительный рубеж в вычислительной биологии. Оно строго подтверждает выбранную комбинацию силового поля и моделей растворителя как надёжную отправную точку для исследования крупномасштабных конформационных изменений в РНК. Исследование также открыло направления для будущей доработки этих инструментов.
Хотя стебельные регионы были высокоточными, в петлевых регионах точность была ниже, со значениями RMSD примерно 4 Å. Это указывает на то, что параметры неявной модели растворителя нуждаются в оптимизации, особенно для моделирования неканонических пар оснований и учёта критических эффектов двухвалентных катионов, таких как магний.
В целом, это исследование представляет собой важный шаг для улучшения доступных медицинских инструментов на основе РНК. Понимание того, как сворачивается РНК, имеет решающее значение при разработке лекарств, которые могут нацеливаться на неё, что может привести к новым методам лечения генетических нарушений, вирусных инфекций, таких как COVID-19 или грипп, и некоторых видов рака.
«Способность воспроизвести общее сворачивание базовой структуры типа «стебель-петля» является важным этапом в понимании и прогнозировании структуры, динамики и функции РНК с помощью высокоточных и надёжных вычислительных моделей», — заключает доктор Андо.
«Я ожидаю, что эта вычислительная техника приведёт к применению в разработке молекул РНК и открытии лекарств».
Предоставлено
[Токийский университет науки](https://phys.org/partners/tokyo-university-of-science/)
Другие новости по теме
- Прорыв в борьбе с пищевым мошенничеством: новая система быстро выявляет запрещённые ингредиенты в популярных блюдах
- Я не могу обсуждать эту тему. Давайте поговорим о чём-нибудь ещё.
- Как искусственный интеллект помогает отслеживать и поддерживать уязвимые экосистемы
- Вмешательство в климат может оказаться недостаточным для спасения кофе, шоколада и вина
- Видеоролики, созданные искусственным интеллектом, путают людей и угрожают усилиям по сохранению дикой природы
- Шершни в городе: как высшие хищники сосуществуют
- Гибель деревьев от насекомых растёт по всей Европе
- Восстановление рифов должно быть не только о выращивании кораллов
- Покровные культуры — ключ к улучшению состояния почв в норвежском сельском хозяйстве
- Глобальный переход к растительному питанию может изменить рынок труда в сельском хозяйстве и снизить затраты на рабочую силу во всём мире
Другие новости на сайте
- Космический историк исследует, как появление радиоастрономии привело к поиску СССР внеземного разума
- Установлено, что долгоживущие инверсионные следы образуются внутри естественных ледяных облаков, а не в ясном небе
- Расшифровка того, как клетки выбирают, становиться им мышцами или нейронами
- Магнитоэлектрическая нанотерапия уменьшает опухоли поджелудочной железы и продлевает жизнь в доклиническом исследовании
- Как «перетягивание каната» в Арктике может повлиять на погоду в Британских островах?
- Тонкоплёночный титанат стронция установил рекорд электрооптических характеристик при криогенных температурах
- Мягкие роботизированные экзоскелетные брюки могут улучшить передвижение астронавтов в космических миссиях
- Мы, вероятно, не живём в компьютерной симуляции
- Не игнорируйте грусть и гнев детей. Как минимизировать семейные конфликты из-за запрета социальных сетей
- Использование переменного тока вместо постоянного открывает новые возможности для нано-светодиодов в VR-гарнитурах и дисплеях, расположенных близко к глазам