Учёные обнаружили ключевую уязвимость, которая может помочь остановить один из самых агрессивных видов детского рака. Они выяснили, как РНК создаёт «капельные хабы», которые стимулируют рост рака, и как их можно разрушить.
В клетках рака образуются «хабы», которые можно разрушить
Исследователи из Центра медицинских наук Техасского университета A&M (Texas A&M Health) обнаружили, что в клетках редкого и агрессивного рака почки образуются «капельные хабы». Эти хабы действуют как командные центры, активируя гены, способствующие росту.
В городе хабы для совместной работы объединяют людей и идеи. В раковых клетках образуются похожие хабы, но они не стимулируют прогресс, а усиливают болезнь.
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, показывает, как РНК — обычно просто мессенджер — перехватывается для создания «капельных хабов» в ядре клетки. Эти хабы действуют как командные центры, активируя гены, способствующие росту.
Команда не ограничилась наблюдением — они создали молекулярный переключатель для растворения хабов по требованию, останавливая рост рака в его источнике.
Открытие нового пути лечения
Рак, который они исследуют, называется транслокационным почечно-клеточным раком (tRCC). Он поражает детей и молодых людей, и в настоящее время практически не имеет эффективных методов лечения.
Исследователи обнаружили, что слияния генов TFE3 используют РНК в качестве структурных каркасов. В отличие от своей традиционной роли пассивных мессенджеров, эти РНК теперь активно собирают капли, известные как конденсаты, которые объединяют ключевые молекулы. Эти капли становятся транскрипционными хабами — горячими точками, которые активируют гены, способствующие развитию рака.
«РНК сама по себе является не просто пассивным мессенджером, а активным игроком, который помогает создавать эти конденсаты», — говорит Юн Хуан, профессор Института бионаук и технологий Техасского университета A&M и старший автор исследования.
Исследователи также обнаружили, что РНК-связывающий белок под названием PSPC1 действует как стабилизатор, укрепляя капли и делая их ещё более мощными двигателями роста опухоли.
Инструменты для исследования
Чтобы разобраться в этом скрытом процессе, команда использовала некоторые из самых современных инструментов в молекулярной биологии:
* CRISPR-редактирование генов для «маркировки» белков слияния в раковых клетках, полученных от пациентов, что позволило им точно отслеживать, куда направляются эти белки.
* SLAM-seq — метод секвенирования нового поколения, который измеряет вновь созданную РНК, показывая, какие гены включаются или выключаются по мере образования капель.
* CUT&Tag и RIP-seq для картирования того, где белки слияния связывают ДНК и РНК, выявляя их точные мишени.
* Протеомика для каталогизации белков, вовлечённых в капли, — определение PSPC1 как ключевого партнёра.
Используя эти методы, исследователи получили наиболее чёткое представление о том, как TFE3-слияния перехватывают РНК для создания хабов роста рака.
Новый подход к лечению
Чтобы проверить это, они разработали нанободный хемогенетический инструмент — по сути, дизайнерский молекулярный переключатель. Вот как он работает:
* Нанободное (миниатюрный фрагмент антитела) сливается с белком-растворителем.
* Нанободное соединение блокирует белки слияния, стимулирующие рак.
* При активации химическим триггером растворитель расплавляет капли, разрушая хабы.
В результате рост опухоли остановился как в выращенных в лаборатории раковых клетках, так и в моделях на мышах.
«Это exciting, потому что сегодня у tRCC очень мало эффективных вариантов лечения», — говорит Юбин Чжоу, профессор и директор Центра трансляционных исследований рака.
«Нацеливание на образование конденсата даёт нам совершенно новый угол для атаки на рак, который традиционные лекарства не затрагивали. Это открывает дверь для терапий, которые гораздо более точны и потенциально менее токсичны».
Для исследовательской группы самой мощной частью исследования было не просто наблюдение за тем, как РНК создаёт эти хабы, но и то, что их можно разрушить.
«Сопоставляя то, как эти белки слияния взаимодействуют с РНК и другими клеточными партнёрами, мы не только объясняем, почему этот рак так агрессивен, но и выявляем слабые места, которые можно использовать в терапевтических целях», — говорит Лэй Го, доцент Института бионаук и технологий.
Поскольку многие детские раки также вызваны слияниями генов, последствия выходят далеко за пределы tRCC. Инструмент, который может растворять эти конденсаты, может представлять собой общую стратегию для отключения «машинных отделений» рака в его источнике.
tRCC составляет почти 30% почечно-клеточного рака у детей и подростков, но для пациентов и семей варианты лечения ограничены, а результаты часто неутешительны. Это исследование не только объясняет, как рак организует свой механизм роста, но и предлагает реальный способ остановить его.
«Это исследование подчёркивает силу фундаментальной науки, способной порождать новую надежду для молодых пациентов, столкнувшихся с разрушительными заболеваниями», — добавляет Хуан.
Подобно отключению питания в хабе для совместной работы, которое останавливает всю активность внутри, растворение «капельных хабов» рака может остановить его способность расти. Показывая, как РНК активно создаёт эти хабы, и разрабатывая способ разрушения их каркаса, исследователи обнаружили как слабость, так и новый путь к лечению одного из самых агрессивных видов детского рака.