Спироаспертрион А — это сложное полициклическое соединение, которое естественным образом продуцируется грибком Aspergillus sp. TJ23. Впервые выделенный в 2017 году, он быстро привлёк внимание учёных благодаря своей многообещающей способности бороться с устойчивыми к лекарствам бактериями и восстанавливать их чувствительность к существующим антибиотикам.
Учёные нашли способ провести полный синтез молекулы за 16 шагов, начиная с хирального пула строительных блоков под названием (+)-эноксолон, который стоит менее одного евро за грамм. Метод синтеза представлен в журнале Science.
Что такое MRSA?
Staphylococcus aureus (стафилококк) — это тип бактерий, который спокойно живёт на нашей коже и в носу. Обычно он не причиняет вреда, но когда становится инвазивным, вызывает опасные инфекции, такие как сепсис, пневмония и многие внутрибольничные инфекции. Особую тревогу вызывает его растущая устойчивость к антибиотикам, которая может превратить поддающиеся лечению инфекции в смертельные угрозы.
Только в 2021 году метициллин-резистентный стафилококк (MRSA) привёл к 130 000 смертей по всему миру. Одним из перспективных способов борьбы с устойчивостью к антибиотикам является использование малых молекул, таких как (−)-спироаспертрион А, которые могут сделать MRSA чувствительным к существующим препаратам.
С момента открытия его терапевтических свойств учёные пытаются разработать эффективные стратегии синтеза молекулы в лаборатории.
Основным препятствием было формирование ядра молекулы — спиробicyclo[3.2.2]nonane. Для создания спиробicyclic каркаса необходимо было сформировать четвертичные центры в C8 и C2′. Однако высокая функционализация полициклического остова, из которого состоит молекула, образует плотную структуру, подобную клетке, которая препятствует дальнейшим модификациям. Она блокирует доступ химических групп к реактивным участкам и запуску реакции.
Чтобы преодолеть структурные препятствия, исследователи провели реакцию Дильса – Альдера с последующей ключевой перегруппировкой дивинилциклопропана (DVCPR). Вместо добавления групп к уже переполненному остову они создали гибкую молекулу-предшественник и нагрели её до 180 °C. Этот нагрев вызвал перестройку атомов и формирование ядра, подобного клетке, спиробicyclo[3.2.2]nonane за один шаг. Этот механизм дополнительно подтверждается расчётами теории функционала плотности (DFT).
Как только основная структура целевой молекулы была создана, исследователи осторожно добавили кислород и другие функциональные группы в точных положениях. В результате серии окислительных реакций они получили альдегид, который затем был преобразован в (−)-аспермеродион. Когда это соединение нагревали с основанием, оно претерпевало молекулярную перестройку, которая замыкала кольцо и давала конечный продукт — (−)-спироаспертрион А.
Хотя выход составил 2,3%, что довольно низко, в ходе исследования удалось полностью синтезировать соединение, активное против MRSA, начиная с недорогого, коммерчески доступного предшественника.
Исследователи отметили, что в ходе работы они получили более глубокое понимание структур других молекул в семействе природных продуктов. Эти результаты могут помочь в разработке новых соединений, способных сделать устойчивые к антибиотикам бактерии чувствительными к существующим препаратам.
© 2025 Science X Network