Давно известно, что бактериальные патогены становятся всё более устойчивыми к антибиотикам. Однако обычные лекарства также теряют эффективность против малярии — тропического заболевания, вызываемого паразитом.
Чтобы противостоять этой тенденции, исследовательская группа из Института фармацевтических исследований им. Гельмгольца в Сааре (HIPS) в сотрудничестве с Институтом тропиков и общественного здравоохранения Швейцарии (Swiss TPH) разработала новый кандидат в лекарства, способный уничтожать малярийного возбудителя, даже когда существующие препараты неэффективны.
Команда опубликовала свои результаты в журнале Angewandte Chemie.
Почему это важно?
Сегодня более 260 миллионов человек ежегодно инфицируются паразитом Plasmodium falciparum — возбудителем малярии. В Германии ежегодное число случаев всё ещё исчисляется трёхзначными числами. Однако эксперты ожидают значительного роста этих цифр из-за продолжающегося изменения климата.
Хотя эффективные препараты на основе производных артемизинина доступны с середины 1990-х годов, малярия ежегодно уносит около 600 000 жизней. Помимо ненадлежащего медицинского обслуживания и медикаментов, это связано с тем, что возбудитель становится всё более устойчивым к используемым активным веществам.
На этом фоне существует острая потребность в новых активных ингредиентах, способных преодолеть существующую устойчивость.
Новый кандидат в лекарства
Совместно с партнёрами из Swiss TPH и компаниями BASF и OmicScouts исследователи из HIPS идентифицировали новый кандидат в лекарства — вещество 31, которое может стать основой для разработки нового препарата от малярии.
Исходной точкой для открытия вещества 31 стал крупномасштабный скрининг библиотеки веществ химической компании BASF, насчитывающей более 100 000 молекул. Первоначальная цель состояла в том, чтобы найти вещества, которые связываются с ферментом IspD и таким образом специфически нарушают метаболизм малярийного патогена P. falciparum.
Одновременно проверялась эффективность этих кандидатов в уничтожении паразита.
«После выявления ряда перспективных молекул мы начали оптимизировать их, модифицируя их химическую структуру», — говорит профессор Анна Хирш, заведующая отделом HIPS по разработке и оптимизации лекарственных средств.
Интересно, что вещество 31 представляет собой кандидата в лекарства, который обладает хорошими фармацевтическими свойствами и очень эффективно борется с малярийным патогеном, даже несмотря на то, что ни одно из первоначально наблюдаемых воздействий на IspD не сохраняется.
Как работает вещество 31?
Чтобы разобраться в этом вопросе, исследователи обрабатывали малярийного паразита небольшими количествами вещества 31 в течение нескольких дней, а затем анализировали, произошли ли изменения в геноме паразита.
«Применяя неопасные для жизни количества нашего кандидата в лекарства, мы оказываем на P. falciparum давление отбора. В результате в геноме паразита проявляются мутации, которые позволяют ему выживать даже в присутствии вещества. В зависимости от того, в каких генах происходят эти мутации, мы можем сделать вывод, как тестируемое вещество может работать или как паразиты успешно защищаются от него», — говорит доктор Маттиас Роттманн, руководитель проекта в Swiss TPH.
«Изучив протеом, то есть все белки, присутствующие в патогене, более подробно, мы смогли выяснить, как работает вещество 31, а именно — предотвращая производство новых белков», — говорится в исследовании.
Поскольку патоген должен постоянно производить новые белки для поддержания своих клеточных функций и выживания, это является многообещающей мишенью для нового активного вещества.
Что делает вещество 31 особенно ценным, так это то, что оно работает иначе, чем артемизинины, уже используемые для лечения малярии. Только если новое активное вещество имеет неиспользованный в фармацевтике механизм действия, оно может преодолеть существующую устойчивость. Кроме того, этот новый механизм действия может стать основой для разработки новых терапевтических стратегий борьбы с малярийными инфекциями.
Ещё одним преимуществом вещества 31 является то, что в лабораторных тестах оно не показало никаких токсических эффектов на клетки человека. В последующих исследованиях команда хочет изучить молекулу подробнее и использовать её для разработки следующего поколения лекарств от малярии.