Как смещение молекулярной сигнализации может улучшить разработку лекарств

Примерно треть всех препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, нацелена на самое большое семейство рецепторов клеточной мембраны — G-белок-связанные рецепторы (GPCR).

Роль GPCR в поддержании здоровья человека

GPCR незаменимы для поддержания здоровья человека, поскольку участвуют практически во всех физиологических функциях. Эти рецепторы встроены в мембраны клеток и обнаруживают разнообразные молекулы биологической сигнализации, поступающие извне клетки. Полученные сигналы активируют белки G-белки и бета-аррестины внутри клетки для выполнения множества функций, регулируемых этим семейством рецепторов.

Потенциал GPCR как мишеней для новых методов лечения

Несмотря на широкое использование препаратов, нацеленных на GPCR, учёные признают, что эти рецепторы по-прежнему таят в себе неиспользованный потенциал в качестве мишеней для новых методов лечения.

«Из 826 GPCR примерно 165 являются проверенными мишенями для лекарств, так что многие из них ещё не использованы», — сказал Стивен Олсон, доктор философии, исполнительный директор по медицинской химии в Центре открытия терапевтических средств Медицинского института открытий Санфорда-Бернхэма Пребис.

Сложности в разработке лекарств, нацеленных на GPCR

Некоторые из этих пробелов связаны с тем, что связывающий карман на внеклеточной стороне может быть слишком маленьким, слишком большим или не иметь очевидного сайта связывания. Наша работа использует тот факт, что внутриклеточная сторона всегда связывает G-белки или бета-аррестин, так что почти всегда будет присутствовать связывающий карман.

Учёные из Санфорд-Бернхэм Пребис, Университета Миннесоты и Университета Дьюка опубликовали в журнале Nature результаты, демонстрирующие, как малая молекула может связываться с GPCR внутри клетки и смещать или, более конкретно, направлять сигнализацию рецептора.

Контроль сигнализации для улучшения разработки лекарств

Если разработчики лекарств смогут контролировать, как соединения смещают сигнализацию, они смогут использовать те, которые способствуют терапевтическим путям, предотвращая изменения в других путях, приводящие к нежелательным побочным эффектам.

Все одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США препараты, нацеленные на GPCR, за исключением четырёх, связываются с той стороной своих рецепторов, которая находится вне клетки, и относительно немногие демонстрируют выраженное смещение сигнализации.

«Люди давно понимали необходимость смещения в разработке лекарств», — сказала Лорен Слоски, доктор философии, доцент кафедры фармакологии в Университете Миннесоты и автор исследования. «Однако создание таких соединений было особенно сложной задачей, поскольку наше понимание того, как достигается смещение сигнализации, было неполным».

Открытие нового механизма

Исследовательская группа впервые попыталась лучше понять связывание с GPCR, называемым рецептором нейротензина 1 (NTSR1), с помощью смещённой малой молекулы под названием SBI-553. Они также исследовали шестнадцать G-белков и два белка бета-аррестина, которые могут быть активированы сигналами рецептора.

«Мы быстро начали понимать, что наше черно-белое представление о том, что наше соединение выключает G-белки и включает бета-аррестин, было слишком упрощённым», — сказала Слоски. Вместо универсальных настроек исследователи обнаружили, что SBI-553 генерирует широкий спектр уровней активности в различных G-белках и бета-аррестинах.

Понимание того, что вызывает смещение модулятора, является ключевым шагом в создании соединений с более высокой точностью в массиве G-белков, которые они активируют. Учёные продемонстрировали, что SBI-553 смещает сигнализацию NTSR1, действуя как молекулярный бампер для некоторых G-белков и как молекулярный клей для других.

«Когда SBI-553 связан, он служит молекулярным бампером, блокируя типичный способ связывания G-белков с NTSR1», — сказал Олсон, автор рукописи. «Он также может действовать как молекулярный клей, способствуя связыванию определённых подтипов G-белка, которые могут достичь альтернативной конформации связывания».

Перспективы разработки новых лекарств

Исследователи десятилетиями изучали возможность воздействия на NTSR1 для лечения зависимости и других психических расстройств, но усилия по открытию лекарств были затруднены из-за серьёзных побочных эффектов. В отличие от несмещённых соединений, которые оказались небезопасными при воздействии на этот рецептор, учёные показали в предыдущих исследованиях, что SBI-553 позволяет избежать проблемных побочных эффектов, включая гипотермию и гипотензию.

Исследовательская группа предположила, что активация определённого G-белка была причиной этих побочных эффектов. Поскольку SBI-553 полностью ингибирует Gq, подозреваемый проблемный белок, они проверили эту теорию, сравнив действие соединения с аналогичной малой молекулой под названием SBI-593, неспособной полностью блокировать Gq.

«В отличие от SBI-553, у мышей, получавших сбалансированный агонист, SBI-593 не смог предотвратить гипотермию», — сказала Слоски. «В этом случае небольшое изменение структуры привело к изменениям в сигнализации и биологии».

В широком мире GPCR, включая NTSR1, этот новый подход к открытию лекарств открывает многие рецепторы, ранее считавшиеся «не поддающимися воздействию лекарств», в качестве потенциальных мишеней для лекарств. В прошлом было разработано несколько смещённых препаратов для GPCR, поскольку взаимодействия настолько сложны, что их было нелегко предсказать.

Обнаружив молекулы, которые связываются с внутриклеточным сайтом, молекулярные механизмы, ответственные за смещение, становятся гораздо более предсказуемыми, поскольку молекулы напрямую взаимодействуют как с GPCR, так и с G-белками, действуя как бамперы или клеи.

«Мы показали, что этот внутриклеточный сайт поддаётся воздействию лекарств, и это открывает огромное поле для изучения», — сказал Олсон. «Более того, мы также продемонстрировали, что взаимодействия предсказуемы, что является важным фактором для всех, кто инвестирует в разработку лекарств».

Источник