Наномедицина использует ультрамалые частицы для доставки лекарств непосредственно в ткани и клетки, которые в них нуждаются, повышая эффективность лечения и снижая побочные эффекты. Этот подход лежит в основе некоторых клинически одобренных технологий на основе РНК и химиотерапевтических препаратов.
Однако создание эффективных наномедицинских препаратов — непростая задача. Иммунная система организма может ошибочно принять наночастицы за вредных захватчиков и попытаться их уничтожить, ограничивая тем самым их эффективность и иногда вызывая побочные эффекты. Ключевую роль в этом процессе играет белковая корона — слой белков, который образуется вокруг наночастиц при их попадании в кровоток и может влиять на реакцию иммунной системы.
Исследователи из Инженерного колледжа Университета Делавэра опубликовали результаты своих исследований в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. Они предлагают новое понимание того, как белковая корона влияет на распознавание наночастиц иммунной системой и способность частиц достигать цели.
«Понимание влияния белковой короны на судьбу наночастицы поможет нам разработать наномедицинские препараты, которые более надёжно избегают иммунного клиренса и обеспечивают точное введение терапии», — сказала старший автор Эмили Дэй, профессор кафедры биомедицинской инженерии.
В рамках этого исследования команда Эмили Дэй сосредоточилась на наночастицах, нацеленных на гемопоэтические стволовые клетки, которые дают начало всем типам клеток крови.
Наномедицинские препараты, доставляющие лекарства или генные терапии непосредственно в эти клетки, могут служить различным целям: от подготовки организма к трансплантации костного мозга до коррекции генетических вариаций, вызывающих серповидноклеточную анемию.
«Редкость гемопоэтических стволовых клеток — они составляют всего 0,01% клеток костного мозга — делает их сложной мишенью», — сказал первый автор Эрик Стерн, который в этом году получил докторскую степень в области биомедицинской инженерии в Университете Делавэра. «Одним из подходов, которые мы используем для улучшения адресной доставки, является покрытие наночастиц мембраной, полученной из клеток костного мозга, известных как мегакариоциты, которые покрывают их белками, помогающими направить их в костный мозг».
Команда протестировала, как ведут себя эти покрытые мембраной наночастицы в лабораторных условиях и в экспериментах на животных. Чтобы сформировать белковые короны, они инкубировали частицы в сыворотке крови мышей, коров или людей. По сравнению с непокрытыми наночастицами, частицы в мембранной оболочке связывали меньше белка в целом, а в сыворотке человека классы белков, которые связывались с ними, были особенно отчётливыми.
Дальнейшие эксперименты показали, что более редкие белковые короны на мембране частиц могут влиять на их взаимодействие с клетками. В лабораторных исследованиях эти частицы легче проникали в свои клетки-мишени и с меньшей вероятностью поглощались иммунными клетками, чем непокрытые частицы.
Исследователи также попытались выяснить, какие белки в короне оказывают наибольшее влияние на судьбу наночастицы. Понимание этого могло бы показать, какие части короны необходимо отрегулировать, чтобы сделать наномедицинские препараты более точными.
Анализ протеомики показал, что аполипопротеин B был наиболее распространённым белком в короне. Это было несколько неожиданно, поскольку другие исследования с аналогичными наночастицами показали, что аполипопротеин E встречается чаще. Оба белка помогают переносить молекулы по телу, но они также могут действовать как «флаги», облегчающие обнаружение и удаление частиц клетками клиренса.
Чтобы выяснить, как отдельные белки в короне влияют на судьбу наночастиц, исследователи использовали разные модели мышей, каждая из которых была генетически модифицирована так, чтобы не иметь одного конкретного типа белка. Изучение того, где частицы накапливались у мышей после инъекции в кровоток, выявило интригующий и хрупкий баланс. Некоторые белки в короне, такие как компонент комплемента 3 и иммуноглобулин G, помогали иммунной системе очищать частицы и направлять их в такие органы, как печень. Но те же самые белки могут также помочь частицам достичь целевых гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге.
«Поиск способов контроля уровня этих белков может помочь сдвинуть баланс в сторону более точной доставки в стволовые клетки крови в костном мозге и снизить нецелевую доставку в другие органы», — сказала Дэй.
В настоящее время исследователи изучают, как регулировать состав белковой короны, изменяя компоненты мембранной оболочки. Будущее направление — это расширение их экспериментов на гуманизированных мышей, которые имеют иммунную систему, подобную человеческой, чтобы лучше понять, как эти наночастицы могут вести себя в организме человека.
Источник: Университет Делавэра.