Исследователи из Национального университета Сингапура (NUS) первыми разработали фотокаталитическую трансформацию с обменом атомов, которая преобразует оксетаны в различные четырёхчленные насыщенные циклические молекулы. Эти соединения являются ключевыми каркасами в медицинской химии.
Введение нового синтетического плана для ценных лекарственных мотивов может потенциально упростить синтез фармацевтических препаратов и сложных аналогов лекарств, которые в противном случае потребовали бы многостадийных маршрутов.
Исследовательская группа
Исследовательскую группу возглавил доцент Ко Мин Джу из химического факультета NUS совместно с доцентом Чжан Синлуном из Китайского университета Гонконга.
Публикация исследования
Исследование было опубликовано в журнале Nature 15 октября 2025 года.
Неароматические (насыщенные) гетероциклы и карбоциклы
Неароматические (насыщенные) гетероциклы и карбоциклы образуют скелет бесчисленного количества биологически активных и функциональных молекул. Четырёхчленные насыщенные циклические молекулы, такие как азеридины, тиетаны и циклобутаны, всё чаще используются в открытии лекарств из-за их желаемых физико-химических свойств, таких как активность, стабильность, метаболическая стабильность и специфичность к мишеням.
Однако традиционные ретросинтетические подходы обычно деконструируют кольцо до более простых исходных материалов, которые необходимо готовить отдельно в ходе многочисленных стадий. Этот подход часто требует много энергии и времени, а также приводит к образованию чрезмерных отходов, особенно при сборке сложных молекул лекарств.
Доцент Ко сказал: «Традиционный способ построения четырёхчленных колец использует циклоприсоединение или нуклеофильное замещение, что ограничивает диапазон получаемых молекулярных каркасов. Существует острая необходимость разработать новый подход, который не только упростит синтез фармакофоров с малыми кольцами, но и откроет неизведанные области химического пространства».
Стратегия редактирования скелета
Исследователи разработали стратегию редактирования скелета, которая селективно заменяет атом кислорода строительного блока оксетана на другой функциональный блок (азот, серу или углерод) путём реакции с соответствующими реагентами. Этот процесс трансформации достигается за счёт использования фотокатализатора для разрушения кольца оксетана до реактивного дибромидного соединения под воздействием видимого света.
Затем кольцо перестраивается с использованием различных нуклеофилов для получения ряда четырёхчленных гетероциклов и карбоциклов в одном горшке. Вычислительные исследования группы доцента Чжана позволили понять механизм и причины высокой хемоселективности.
Чтобы продемонстрировать ценность своего метода, исследователи успешно упростили приготовление промежуточных продуктов для современных лекарств, сократив количество синтетических стадий с 8–12 до четырёх. Это привело к существенной экономии средств и сокращению отходов.
Исследователи также применили свой метод для редактирования на поздних стадиях сложных биологически активных оксетанов для получения гетероциклических кандидатов в лекарственные средства с улучшенными свойствами, минуя необходимость их изготовления с нуля.
«Наш комплекс для обмена атомами предлагает удобную платформу для диверсификации, позволяющую преобразовывать легкодоступные исходные материалы оксетана в различные классы ценных насыщенных циклических соединений за одну операцию. Это расширит возможности химиков в их синтетических начинаниях, предоставляя новые возможности для создания циклических функциональных молекул для важных приложений, таких как открытие лекарств», — добавил доцент Ко.
Исследования продолжаются, чтобы распространить методологию на гетероциклические лекарственные соединения различных размеров колец, имеющих отношение к терапии.
Предоставлено Национальным университетом Сингапура.