В поисках новых терапевтических средств против рака и инфекционных заболеваний лассо-пептиды показывают себя перспективным направлением. Их узловая структура обеспечивает высокую стабильность и разнообразную биологическую активность, что делает их многообещающими кандидатами для создания новых лекарственных препаратов.
Чтобы лучше раскрыть их клинический потенциал, группа из Института геномной биологии имени Карла Р. Вёзе разработала LassoESM — новую большую языковую модель для прогнозирования свойств лассо-пептидов.
Совместное исследование опубликовано в Nature Communications
Лассо-пептиды — это природные продукты, производимые бактериями. Для их создания бактерии используют рибосомы для сборки цепочек аминокислот, которые затем складываются биосинтетическими ферментами в уникальную структуру, напоминающую скользящий узел. В результате образуются тысячи различных лассо-пептидов, многие из которых демонстрируют антибактериальные, противовирусные и противоопухолевые свойства.
«Существуют поразительные возможности использования лассо-пептидов в открытии лекарств, от нацеливания на рецепторы до разработки стабильных пероральных лекарственных препаратов», — сказал Дуг Митчелл, директор Института химической биологии Вандербильта и соруководитель исследования. «Создав специализированную языковую модель для этих молекул, мы создали инструмент, который помогает нам реализовать эти возможности гораздо более эффективно».
Модели машинного обучения для распознавания закономерностей в больших наборах данных
Модели машинного обучения стали важными инструментами для исследователей, особенно для распознавания закономерностей в больших наборах данных. Это позволяет учёным находить новые связи, экономя при этом месяцы времени и усилий. Прогнозирование белков особенно выигрывает от этой технологии, помогая раскрыть новые идеи о сложных взаимодействиях белков и ускорить поиск новых терапевтических средств. Однако общепринятые платформы искусственного интеллекта для прогнозирования белков, такие как AlphaFold, не справляются с лассо-пептидами.
«Из-за уникальной структуры лассо-пептида ни одна из нынешних программ искусственного интеллекта на самом деле не работает с точки зрения прогнозирования структуры», — сказал соруководитель проекта Дивакар Шукла (BSD/CAMBERS/MMG), профессор химической и биомолекулярной инженерии и профессорский учёный Джеймса У. Уэстветера в Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне.
Языковые модели для белков
Подобно большим языковым моделям, лежащим в основе чат-ботов с искусственным интеллектом, белковые языковые модели обучаются изучать и применять язык белков: их аминокислотные последовательности, трёхмерные структуры и взаимодействия с окружающей средой. Но без специфических для лассо-пептидов обучающих данных эти алгоритмы не обладают специфичностью для этих молекул.
«Прогнозирование свойств лассо-пептидов было сложной задачей из-за нехватки экспериментально маркированных данных и сложности взаимодействий между ферментами и пептидными субстратами», — сказала Сюэнан Ми, недавно защитившая докторскую диссертацию в исследовательской группе Шуклы. «Мы разработали LassoESM, специализированную для лассо-пептидов белковую языковую модель, чтобы учесть особенности пептидов, которые часто упускаются из виду общими белковыми языковыми моделями».
Группа Митчелла сначала использовала методы биоинформатики для поиска тысяч последовательностей лассо-пептидов, которые производят различные микроорганизмы. Чтобы улучшить качество данных, команда также вручную проверила все новые последовательности лассо-пептидов, которые они обнаружили.
«Затем мы изучили язык этих лассо-пептидов, используя моделирование замаскированного языка, когда вы скрываете часть пептида, а затем пытаетесь предсказать другую половину», — сказал Шукла. «Как только вы изучите язык формирования лассо-структуры в природе, вы сможете обучить эффективные модели прогнозирования свойств на основе параметров языковой модели».
Объединив знания группы Шуклы в области машинного обучения с экспериментальными данными, собранными группой Митчелла, команда применила LassoESM для решения множества полезных задач прогнозирования. Одним из направлений является идентификация совместимых пар лассо-пептидов и лассо-циклаз для расширения клинического потенциала этих молекул. Лассо-циклазы — это ферменты, ответственные за этап формирования узла при биосинтезе лассо-пептидов.
«Мы создали модели для прогнозирования того, какая лассо-циклаза может фактически сформировать лассо-пептид, используя только последовательность аминокислот в пептиде. Если мы сможем понять диапазон субстратов или разработать лассо-циклазы, мы потенциально сможем превратить любой пептид в лассо», — сказал Шукла.
Ми сказала: «Мы продемонстрировали, что LassoESM позволяет точно прогнозировать различные свойства лассо-пептидов даже при ограниченном объёме обучающих данных. Эта работа предоставляет мощный инструмент на основе искусственного интеллекта для ускорения рационального проектирования функциональных лассо-пептидов для биомедицинского и промышленного применения».
В дальнейшем команда также стремится расширить свою модель, чтобы включить новые возможности прогнозирования, такие как создание специализированных языковых моделей для других пептидных природных продуктов и разработка лассо-пептидов для нацеливания на конкретные белки.
Другие новости по теме
- Проект выявил новые противовоспалительные и антивозрастные ингредиенты растительного происхождения для устойчивой косметики
- У этого малоизученного предка человека была гориллоподобная хватка при использовании орудий
- Руководство по пространственной транскриптомике, основанное на анализе образцов
- «Уши на ногах» у клопов-вонючек — это на самом деле симбиотические органы, которые питают грибы для защиты яиц от врагов, — показало исследование.
- Клопы-вонючки используют грибок, похожий на кордицепс, чтобы защититься от ос-паразитов
- Астрономы обнаружили загадочный объект во внешней области Солнечной системы
- Новый метод измерения визуализирует химические сигналы отдельных клеток
- В Аргентине обнаружен один из самых древних динозавров в мире
- Как ядовитые железы помогли современным жабам завоевать мир
- Человеческая деятельность приводит к вымиранию видов в масштабах, невиданных со времён динозавров, говорят учёные
Другие новости на сайте
- Скрытое веками: археологи обнаружили древний римский водоём
- Старые материалы могут обеспечить работу квантовых вычислений и сократить энергопотребление центров обработки данных
- Новое семейство флуоресцентных молекул светится в воде, улучшая визуализацию клеток
- Расшифровка опасностей арктического морского льда с помощью радаров, сейсмических методов и оптоволоконных датчиков
- Учёные обнаружили таинственную дыру на дне океана
- Проект выявил новые противовоспалительные и антивозрастные ингредиенты растительного происхождения для устойчивой косметики
- Почему города цивилизации майя процветали и приходили в упадок
- Тройное рождение частиц, связанное с протонными столкновениями
- Комментарии в социальных сетях могут служить «быстрыми предупреждающими сигналами» против дезинформации, показывает исследование
- У этого малоизученного предка человека была гориллоподобная хватка при использовании орудий