Программируемые белки используют логику для улучшения адресной доставки лекарств

от

Целенаправленная доставка лекарств — это мощное и перспективное направление в медицине. Терапевтические методы, которые точно нацелены на те области тела, где они необходимы, могут снизить дозировку лекарств и избежать потенциально вредных побочных эффектов в других частях организма. Например, целенаправленная иммунотерапия может искать раковые ткани и активировать иммунные клетки для борьбы с болезнью только в этих тканях.

Сложность заключается в том, чтобы сделать терапию по-настоящему «умной», способной свободно перемещаться по телу и решать, какие области атаковать.

Исследователи из Вашингтонского университета сделали значительный шаг в этом направлении, создав белки с возможностями автономного принятия решений. В исследовании, опубликованном в Nature Chemical Biology, учёные продемонстрировали, что, добавив «умные» хвостовые структуры к терапевтическим белкам, они могут контролировать локализацию белков на основе присутствия определённых сигналов окружающей среды.

Как это работает

Эти белковые хвосты сворачиваются в заранее запрограммированные формы, которые определяют их реакцию на различные комбинации сигналов. Кроме того, эксперимент показал, что «умные» белковые хвосты можно прикрепить к материалу-носителю для доставки в живые клетки.

Достижения в области синтетической биологии позволили исследователям производить эти белки дёшево и за считанные дни, а не месяцы.

«Мы давно думали об этих концепциях, но боролись с тем, как увеличить и автоматизировать производство, — сказал старший автор Коул ДеФорест, профессор химического машиностроения и биоинженерии в Вашингтонском университете. — Теперь мы наконец-то выяснили, как производить эти системы быстрее, в больших масштабах и со значительно повышенной логической сложностью. Мы воодушевлены тем, как это приведёт к более сложным и масштабируемым методам лечения заболеваний».

Концепция программируемых биоматериалов не нова. Учёные разработали множество стратегий, чтобы сделать системы чувствительными к отдельным сигналам, таким как уровень pH или присутствие определённых ферментов, которые связаны с конкретным заболеванием или областью тела. Но редко можно найти один маркер, который был бы уникален для одного места, поэтому материал, нацеленный только на один биомаркер, может действовать и в нескольких непреднамеренных местах в дополнение к цели.

Одним из решений этой проблемы является поиск комбинации биомаркеров. В теории, чем больше биомаркеров может идентифицировать материал, тем более целенаправленной может быть доставка лекарств.

В 2018 году лаборатория ДеФореста создала новый класс материалов, реагирующих на несколько биомаркеров с использованием булевой логики, концепции, традиционно используемой в компьютерном программировании.

«Мы поняли, что можем запрограммировать высвобождение терапевтических средств просто на основе того, как они соединены с материалом-носителем», — сказал ДеФорест. «Например, если мы свяжем терапевтический груз с материалом через две деградируемые группы, соединённые последовательно (то есть друг за другом), он будет высвобождаться, если будет разрушена любая группа, действуя как ИЛИ-элемент».

«Когда деградируемые группы были соединены параллельно (то есть каждая на разной половине цикла), обе группы должны были быть разрушены для высвобождения груза, функционируя как И-элемент. Увлекательно то, что, комбинируя эти базовые элементы, мы можем легко создавать сложные логические схемы».

Это был большой шаг вперёд, но он не был масштабируемым — команда создавала эти большие и сложные логические материалы вручную с помощью традиционной органической химии.

Однако в течение следующих нескольких лет смежная область синтетической биологии продвинулась вперёд семимильными шагами.

«В этой области разработаны захватывающие новые инструменты на основе белков, которые могут позволить исследователям формировать постоянные связи между белками», — сказала соавтор Муриал Росс, докторант по биоинженерии в Вашингтонском университете. «Это открыло двери для новых белковых структур, которые ранее были недостижимы, что сделало возможными более сложные логические операции».

Кроме того, стало практически возможным использовать живые клетки в качестве фабрик для производства этих сложных белков. Учёные могут создавать индивидуальные ДНК-чертежи для новых белков, вставлять ДНК в бактерии или другие клетки-хозяева, а затем собирать белки с желаемой структурой непосредственно из клеток.

С помощью этих новых инструментов ДеФорест и его команда оптимизировали и улучшили сразу многие этапы процесса. Они разработали и произвели белки с хвостами, которые самопроизвольно сворачиваются в более специализированные формы, создавая сложные «схемы», которые могут реагировать на пять различных биомаркеров. Эти новые белки могут прикрепляться к различным носителям — гидрогелям, крошечным шарикам или живым клеткам — для доставки в клетку или, теоретически, в очаг заболевания. Команда даже загрузила одного носителя тремя различными белками, каждый из которых был запрограммирован доставлять свой уникальный груз на основе различных наборов сигналов окружающей среды.

«Мы были в восторге от результатов, — сказал ДеФорест. — Используя старый процесс, потребовалось бы несколько месяцев, чтобы синтезировать всего несколько миллиграммов каждого из этих материалов. Теперь нам требуется пара недель, чтобы перейти от проектирования конструкции к продукту. Это полностью изменило правила игры для нас».

«Небо — это предел. Вы можете создать отсроченную и независимую доставку множества различных компонентов за один сеанс лечения», — сказала Росс. «И я думаю, что мы могли бы создать гораздо более крупные логические схемы, на которые белок мог бы реагировать. Сейчас мы находимся в точке, когда технология опережает то, что мы серьёзно рассматривали с точки зрения приложений, и это отличное место».

Исследователи продолжат поиск новых биомаркеров, на которые могут нацеливаться белки. Они также надеются начать сотрудничество с другими лабораториями в Вашингтонском университете и за его пределами для создания и внедрения реальных терапий.

Команда описывает и другие варианты использования технологии. Те же инструменты могут производить терапию внутри одной клетки и направлять её в определённые регионы, своего рода микрокосм того, как этот процесс работает в организме. ДеФорест также представляет диагностические инструменты, такие как анализы крови, которые могут, например, менять цвет при наличии в образце крови сложного набора сигналов.

ДеФорест считает, что первыми практическими приложениями, скорее всего, станут методы лечения рака, но с дополнительными исследованиями возможности кажутся безграничными.

«Мечта состоит в том, чтобы иметь возможность выбрать любое произвольное место внутри тела — вплоть до отдельных клеток — и запрограммировать материал для действия там», — сказал он. «Это трудная задача, но с помощью этих технологий мы приближаемся. При правильной комбинации биомаркеров эти материалы будут становиться всё более и более точными».

Предоставлено:
Университет Вашингтона

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте