Стресс-гранулы — это белковые скопления, похожие на капли, которые временно защищают хрупкие РНК от клеточного стресса, такого как токсины. Белок VCP необходим для разрушения стресс-гранул и связан с нейродегенеративными заболеваниями. Однако у VCP есть партнёр — белок ASPL, роль которого до недавнего времени была неясна.
Учёные из Детской исследовательской больницы Св. Иуды обнаружили, что ASPL регулирует разборку стресс-гранул, облегчая фосфорилирование VCP. Они также выяснили, что ASPL способствует сборке стресс-гранул независимо от VCP, стабилизируя взаимодействие между основными белками стресс-гранул.
Результаты, [опубликованные](https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady3735) в Science Advances, дают ключ к пониманию связи между стресс-гранулами и нейродегенеративными заболеваниями.
Стресс-гранулы тщательно регулируются, формируясь только во время стрессов, таких как жара или инфекция, и разбираясь после устранения стресса. Мутации в белках, таких как VCP, могут нарушить этот цикл, приводя к аномальному накоплению белков и вызывая состояние, называемое мультисистемной протеинопатией.
«Мутации VCP обнаруживаются у пациентов с мультисистемной протеинопатией, которая включает боковой амиотрофический склероз, лобно-височную деменцию и болезнь Педжета костей», — сказала автор исследования Мондира Кунду, доктор медицинских наук, доктор философии, из отдела клеточной и молекулярной биологии Детской исследовательской больницы Св. Иуды. «Хотя у VCP множество функций, его способность разбирать сборки РНК-белков, такие как стресс-гранулы, нарушена из-за вызывающих заболевание мутаций».
После того как исследователи обнаружили, что VCP и ASPL взаимодействуют с ULK, другим белком, участвующим в регуляции разборки стресс-гранул, Кунду и её команда решили изучить эту взаимосвязь.
«ULK регулирует динамику стресс-гранул, поэтому мы задались вопросом, участвует ли ASPL через взаимодействие с ULK или VCP», — сказала Кунду.
Команда обнаружила, что ASPL необходим для выполнения ULK своей функции, а именно фосфорилирования (добавления фосфатной группы) VCP. Фосфорилирование заставляет VCP удалять ключевой белок стресс-гранул G3BP из стресс-гранул, вызывая их разрушение. Без фосфорилирования VCP стресс-гранулы сохраняются.
Эти результаты согласуются с тем, что происходит во время мультисистемной протеинопатии.
«Некоторые вызывающие заболевание мутанты VCP не так хорошо взаимодействуют с ASPL и ULK, а также имеют дефекты разборки стресс-гранул», — объяснила Кунду. «Восстановление фосфорилирования VCP восстанавливает разборку, что позволяет предположить, что эти мутанты уменьшают связывание VCP с ASPL и последующее фосфорилирование ULK».
Удивительно, но исследователи также обнаружили, что переэкспрессия ASPL резко увеличивает образование стресс-гранул. Удаление ASPL приводило к образованию более мелких и медленно формирующихся стресс-гранул. Это говорит о том, что ASPL играет роль в сборке стресс-гранул. Но эта функция ASPL не связана с VCP, поэтому исследователи решили выяснить, как ASPL может способствовать формированию стресс-гранул самостоятельно, независимо от VCP.
«Мы создали клеточные линии, которые экспрессируют версию ASPL, которая не может связываться с VCP, и обнаружили, что у этих клеток нет проблем со сборкой гранул, но они плохо справляются с разборкой», — сказала Кунду. «Это показало нам, что ASPL способствует сборке стресс-гранул, а взаимодействие ASPL с VCP важно для эффективной разборки».
Исследователи обнаружили, что этот механизм связан с G3BP.
«Удаление ASPL уменьшило взаимодействие между компонентами стресс-гранул, снизив вероятность образования стресс-гранул», — объяснила Кунду. «Эксперименты по восстановлению флуоресценции показали, что ASPL изменяет взаимодействие G3BP с другими белками, делая сеть менее стабильной без ASPL».
Эти результаты дополняют понимание учёными регуляции стресс-гранул, расширяя представление о системе сдержек и противовесов, управляющих процессом, и подчёркивая потенциальные пути развития болезни.
«Ключевой вопрос заключается в том, может ли нарушение взаимодействия ASPL–VCP, особенно через ASPL, имитировать мультисистемную протеинопатию», — сказала Кунду. «Это на данный момент самое большое недостающее звено, и мы его изучаем».
Другие новости по теме
- Борьба с браконьерством через разведение тотоабы
- Древние люди разделывали гигантских слонов инструментами размером с большой палец
- Как разные виды птиц добывают пищу в Антарктике
- Проблема пожаров: исследование показывает, что для одних пчёл огонь — друг, для других — враг
- Последние космические снимки Хаббла раскрывают тайны Вселенной
- Как мир выглядит глазами паука?
- Таинственное явление сдвоенных колец в космосе — крупный прорыв!
- В чём разница между мотыльками и бабочками? Посмотрите на их усики.
- Insights from 15 years of collaborative microbiome research with Indigenous peoples in the Peruvian Amazon
- Таинственное явление сдвоенных колец в космосе — крупный прорыв!
Другие новости на сайте
- Подготовьтесь к покупке доступных аудиофильских аксессуаров от Sennheiser до окончания распродажи в рамках Amazon Prime Day.
- Может ли повышение уровня одного белка защитить от болезни Паркинсона?
- GM отменила аренду электромобилей с кредитом в 7500 долларов, обещает вместо этого краткосрочную скидку
- Молодые рыбки ловят анемонов-личинок для защиты
- Как BlackRock Bitcoin ETF показал себя по сравнению с более старыми фондами компании?
- Как BlackRock Bitcoin ETF показал себя по сравнению с более старыми фондами компании?
- Как BlackRock Bitcoin ETF показал себя по сравнению с более старыми фондами компании?
- Как BlackRock Bitcoin ETF показал себя по сравнению с более старыми фондами компании?
- Как BlackRock Bitcoin ETF показал себя по сравнению с более старыми фондами компании?
- Новый инструмент на базе искусственного интеллекта помогает исследователям определять, насколько хорошо фермент подходит для желаемой цели. Это позволяет находить наилучшие комбинации ферментов и субстратов для различных применений — от катализа до медицины и производства.