Учёные обнаружили нейропротекторный эффект от повышения уровня белка PI31 у мышей.
Одной из основных особенностей нейродегенеративных заболеваний является нарушение коммуникации между клетками мозга. Ещё до того, как клетки мозга умирают, тонкий механизм, который поддерживает связь между нейронами — путём очистки белкового мусора в синапсах — начинает давать сбой. Когда очистка нарушается, связи между клетками мозга ухудшаются, и поток сигналов, отвечающих за мышление, речь, память и даже основные функции организма, постепенно нарушается.
Новое исследование выявило новую стратегию предотвращения закупорки синапсов нежелательными белками и их последующего превращения в белковые бляшки. Результаты, опубликованные в PNAS, демонстрируют, что повышение уровня белка PI31 может предотвратить дегенерацию нейронов, восстановить синаптические функции и значительно продлить жизнь у плодовых мушек и мышей с редкими генетическими нарушениями, похожими на болезнь Паркинсона. Эти результаты также могут быть перспективными для лечения болезни Альцгеймера и замедления возрастного снижения когнитивных функций.
«Ряд заболеваний — болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона — на самом деле являются заболеваниями синаптической дисфункции, по крайней мере, на начальном этапе», — говорит Герман Стеллер, руководитель лаборатории Strang Laboratory of Apoptosis and Cancer Biology в Рокфеллеровском университете.
«Теперь, когда мы показали, как устранить нежелательные белки в синапсах, мы надеемся, что это приведёт к революции в лечении распространённых возрастных заболеваний».
Роль белка PI31 в защите от нейродегенеративных заболеваний
Долгое время считалось, что видимые скопления белков, такие как бета-амилоидные бляшки и тау-клубки, характерные для болезни Альцгеймера, являются прямой причиной гибели клеток мозга. Однако, поскольку терапия, направленная на эти бляшки, не привела к значительным улучшениям в клинике, Стеллер начал задаваться вопросом, не являются ли белковые скопления симптомом, а не причиной нейродегенерации.
«Иметь белковые скопления — это нехорошо, — говорит Стеллер. — Но люди так сосредоточились на агрегатах, которые, как показывают наши результаты, являются следствием болезни, а не её причиной».
Предыдущая работа лаборатории Стеллера давно намекала на то, что нейродегенерация начинается не с белковых скоплений, а с неспособности доставить протеасомы — клеточные машины, разрушающие белки — в синапсы. Протеасомы должны преодолевать большие расстояния от тела клетки до нервных окончаний, где они регулярно очищают повреждённые белки в синапсах, чтобы нейроны могли общаться. Если протеасомы не прибывают, мусор накапливается, и связь нарушается.
В 2019 году Стеллер определил перспективный путь исправления этой транспортной системы: PI31 — белок, который действует как адаптер, ответственный за загрузку протеасом на клеточные моторы для путешествия к синапсу и их сборку по прибытии. Без PI31 транспорт останавливается, белковый мусор накапливается, и образуются агрегаты. У плодовых мушек и мышей без PI31 появляются признаки нейродегенерации, а мутации, которые приводят к потере или снижению нормальной функции PI31, а также гены, кодирующие родственные белки, были вовлечены в ряд нейродегенеративных заболеваний.
«Варианты гена, кодирующего PI31, обнаружены у пациентов с болезнью Альцгеймера. Они обнаружены у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Пациенты с этими же вариациями иногда диагностируются с болезнью Паркинсона», — говорит Стеллер.
Чтобы проверить, может ли повышение уровня PI31 предотвратить нейродегенерацию, Стеллер обратился к редкому генетическому заболеванию, вызванному мутациями в гене FBXO7. Эти мутации приводят к раннему началу синдрома, похожего на болезнь Паркинсона, у людей, что придаёт модели клиническую значимость.
Команда Стеллера начала с моделей плодовых мушек, где они продемонстрировали, что инактивация плодовой мухи, эквивалентной FBXO7, вызвала серьёзные двигательные дефекты и нарушила транспорт протеасом, что соответствует ожидаемым симптомам, похожим на болезнь Паркинсона. Когда они добавили дополнительные копии PI31, эти симптомы были в значительной степени устранены, поскольку протеасомы снова начали двигаться плавно.
Затем исследователи перешли на мышей с дефицитом FBXO7, где они обнаружили, что даже умеренное повышение уровня PI31 сильно подавляло нейродегенерацию, сохраняло двигательную функцию и улучшало общее состояние здоровья. В некоторых случаях продолжительность жизни мышей увеличилась почти в четыре раза. PI31 также очищал аномальные тау-белки, отличительный признак болезни Альцгеймера.
Вместе результаты продемонстрировали, что сверхэкспрессия PI31 может поддерживать работу протеасом, тем самым предотвращая многие признаки нейродегенерации у мышей и плодовых мушек.
«Степень, в которой мы можем спасти различные дефекты у мышей, поразительна», — говорит Стеллер.
Следующий шаг — проверить, может ли PI31 сохранить когнитивные функции у стареющих мышей, с надеждой затем перейти к доклинической разработке методов лечения для людей.
В недавнем препринте лаборатория Стеллера сотрудничала в проекте, который показал, что люди с редкими мутациями в гене PI31 страдают от спектра нейродегенеративных заболеваний. Эти результаты указывают на то, что терапия PI31 может быть направлена на редкие заболевания, вызванные дефицитом FBXO7 или PI31 у небольшого числа людей, страдающих этими заболеваниями. Со временем Стеллер подозревает, что уроки, извлечённые из лечения этих редких заболеваний, могут привести к разработке более широких стратегий замедления возрастного снижения когнитивных функций и борьбы с более распространёнными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера.
«Мы чрезвычайно воодушевлены тем, что это актуально не только для наших моделей плодовых мух и мышей с FBOX7, — говорит Стеллер. — Наука показывает, что наши результаты потенциально могут позволить нам замедлить снижение когнитивных функций с возрастом».
Источник: Рокфеллеровский университет.