Боль в животе — характерный симптом многих заболеваний пищеварительной системы, включая воспалительные заболевания кишечника и синдром раздражённого кишечника. Учёные обнаружили новый фермент у кишечных бактерий и используют nanoparticles для доставки лекарств внутрь клеток в попытке разработать целенаправленные методы лечения боли в кишечнике.
На сегодняшний день не существует специальных методов лечения боли в кишечнике
Существующие обезболивающие часто оказываются неэффективными для контроля симптомов. Эти препараты, включая опиоиды, НПВП и стероиды, имеют побочные эффекты, некоторые из которых напрямую вредят пищеварительной системе.
Два новых исследования
В двух новых исследованиях, опубликованных в журналах Cell Host & Microbe и Proceedings of the National Academy of Sciences, учёные сосредоточились на PAR2 — рецепторе, участвующем в передаче болевых сигналов. Этот рецептор играет роль в заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся воспалением и болью.
Исследователи из NYU College of Dentistry и NYU Pain Research Center под руководством Найджела Баннетта изучили путь между бактериальным ферментом и болью, а также определили, как блокировать PAR2 с помощью наночастиц. Это может помочь в лечении боли, связанной с заболеваниями пищеварительной системы в будущем.
Дисбиоз и микробиом-направленная терапия
Дисбиоз, или нарушение баланса микробов в кишечнике, является основным фактором многих заболеваний пищеварительной системы. Учёные всё больше интересуются тем, как микробиом-направленная терапия, включая пробиотики, может быть использована для восстановления этого баланса между полезными и вредными бактериями.
Бактерии в кишечнике вырабатывают ряд аминокислот и других малых метаболитов для взаимодействия с остальным организмом. Профессор патологии, микробиологии и иммунологии в Stanford University School of Medicine Мэттью Боджо хотел понять, общаются ли бактерии также путём выработки протеаз, и регулируют ли эти ферменты активность PAR2.
Используя большую библиотеку человеческих штаммов бактерий, обнаруженных в кишечнике, Боджо и его коллеги протестировали каждый штамм, чтобы увидеть, производят ли они ферменты, которые расщепляют и активируют PAR2. Удивительно, но более 50 бактерий секретировали ферменты, расщепляющие PAR2.
Исследователи сосредоточились на ранее неизвестном ферменте, вырабатываемом палочковидной бактерией Bacteroides fragilis (B. fragilis), которая обладает особенно высокой активностью. B. fragilis обычно обнаруживается в толстой кишке человека, но есть некоторые доказательства того, что она может способствовать воспалительным заболеваниям кишечника.
Результаты исследований
Результаты показали, что фермент, вырабатываемый B. fragilis, расщепляет PAR2 для активации рецептора. В дальнейших исследованиях на клетках и мышах исследователи сравнили обычные бактерии B. fragilis и модифицированную версию бактерий, у которых фермент был удалён. Они обнаружили, что протеаза, вырабатываемая бактериями B. fragilis, возбуждает нейроны, которые обнаруживают и передают боль, нарушает кишечный барьер и вызывает воспаление и боль в толстой кишке.
Исследователи, недавно опубликовавшие эти результаты в Cell Host & Microbe, рассматривают вновь обнаруженный фермент B. fragilis как потенциальную мишень для лечения болезненных расстройств пищеварительной системы путём ингибирования специфического фермента и деактивации его сигнального пути.
В отдельном исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, учёные стремились использовать известное поведение PAR2: когда рецептор активируется, он перемещается из поверхности клеток, выстилающих кишечник, в компартменты внутри клеток, называемые эндосомами. Рецептор продолжает функционировать внутри эндосом и генерирует воспаление и боль, сигнализируя нервным клеткам и создавая разрывы в защитном барьере клеток, выстилающих кишечник.
Для доставки лекарства в эндосомы исследователи обратились к наночастицам — крошечным сферическим носителям, которые могут инкапсулировать лекарства и легко доставлять их в клетки. Наночастицы используются для точного направления лекарств, например, при нацеливании на опухоли при лечении рака, что минимизирует побочные эффекты и количество необходимого препарата. Этот подход может быть особенно полезен при лечении заболеваний пищеварительной системы, поскольку наночастицы могут доставлять лекарства к стенке кишечника, не распространяясь на другие части тела.
В клеточных исследованиях они обнаружили, что препарат, доставляемый с помощью наночастиц, был гораздо более эффективным в подавлении сигнализации PAR2 в эпителиальных и нервных клетках по сравнению с препаратом сам по себе. В дополнительных исследованиях на мышах с воспалительными заболеваниями кишечника введение мышам наночастиц, содержащих AZ3451, уменьшило болевое поведение, тогда как препарат сам по себе был в значительной степени неэффективен.
Использование наночастиц для доставки лекарств демонстрирует точно нацеленный подход. Эти наночастицы точно направлены не только на конкретную клетку, но и на определённый компартмент внутри клетки и конкретный рецептор внутри компартмента.
Предоставлено: New York University