Для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника антибиотики могут быть палкой о двух концах. Препараты широкого спектра действия, которые часто назначают при обострениях заболеваний кишечника, могут убивать полезные микробы вместе с вредными, иногда усугубляя симптомы со временем.
Исследователи из Лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта MIT (CSAIL) и Университета Макмастера 🏥🎓 выявили новое соединение, которое использует более целенаправленный подход. Молекула под названием энтерололин подавляет группу бактерий, связанных с обострениями болезни Крона, не нарушая при этом остальной микробиом.
Используя генеративную модель искусственного интеллекта, команда определила механизм действия соединения — процесс, который обычно занимает годы, но здесь был ускорен до нескольких месяцев.
«Это открытие говорит о центральной проблеме в разработке антибиотиков», — говорит Джон Стоукс, старший автор статьи, доцент кафедры биохимии и биомедицинских наук в Университете Макмастера и научный сотрудник клиники Абдул Латиф Джамиль по машинному обучению в здравоохранении MIT. «Проблема не в том, чтобы найти молекулы, убивающие бактерии в чашке Петри — мы умеем это делать уже давно. Основное препятствие — выяснить, что эти молекулы делают внутри бактерий. Без такого детального понимания невозможно превратить эти ранние стадии антибиотиков в безопасные и эффективные методы лечения пациентов».
Энтерололин — это шаг к созданию точных антибиотиков: методов лечения, предназначенных для уничтожения только вызывающих проблемы бактерий. На мышиных моделях воспаления, подобного болезни Крона, препарат нацелился на Escherichia coli, бактерию, обитающую в кишечнике, которая может ухудшать обострения, не затрагивая при этом большинство других микробов.
🔬 Механизм действия
Определение механизма действия лекарства, молекулярной мишени, с которой оно связывается внутри бактериальных клеток, обычно требует многолетних кропотливых экспериментов. Лаборатория Стоукса обнаружила энтерололин с помощью высокопроизводительного скрининга, но определение его мишени было узким местом. Здесь команда обратилась к DiffDock, генеративной модели искусственного интеллекта, разработанной аспирантом MIT Габриэле Корсо и профессором MIT Региной Барзилай.
DiffDock был разработан для прогнозирования того, как малые молекулы вписываются в связывающие карманы белков, что является общеизвестной сложной задачей в структурной биологии. Традиционные алгоритмы стыковки просматривают возможные ориентации, используя правила подсчёта, часто выдавая зашумленные результаты. DiffDock вместо этого представляет стыковку как задачу вероятностного рассуждения: диффузионная модель итеративно уточняет предположения, пока не сойдётся с наиболее вероятным режимом связывания.
«Всего за пару минут модель предсказала, что энтерололин связывается с белковым комплексом под названием LolCDE, который необходим для транспортировки липопротеинов у некоторых бактерий», — говорит Барзилай, которая также является одним из руководителей клиники Jameel. «Это был очень конкретный вывод, который мог бы направлять эксперименты, а не заменять их».
Группа Стоукса затем проверила это предсказание. Используя прогнозы DiffDock в качестве экспериментального GPS, они сначала вывели энтерололин-резистентные мутанты E. coli в лаборатории, что показало: изменения в ДНК мутанта соответствуют lolCDE, именно там, где DiffDock предсказал связывание энтерололина. Они также выполнили секвенирование РНК, чтобы увидеть, какие бактериальные гены включаются или выключаются при воздействии препарата, а также использовали CRISPR для выборочного подавления экспрессии ожидаемой мишени.
«Когда вы видите, что вычислительная модель и данные из лаборатории указывают на один и тот же механизм, вот тогда вы начинаете верить, что что-то поняли», — говорит Стоукс.
Для Барзилай проект подчёркивает сдвиг в том, как ИИ используется в науках о жизни. «Многие используют ИИ в открытии лекарств для поиска химического пространства, выявления новых молекул, которые могут быть активны», — говорит она. «Мы показываем, что ИИ также может предоставлять механистические объяснения, которые имеют решающее значение для продвижения молекулы по конвейеру разработки».
💊 Перспективы
Энтерололин всё ещё находится на ранних стадиях разработки, но перевод уже идёт. Компания Stoked Bio, созданная Стоуксом, лицензировала соединение и оптимизирует его свойства для потенциального использования человеком. Ранние исследования также изучают производные молекулы против других устойчивых патогенов, таких как Klebsiella pneumoniae. Если всё пойдёт хорошо, клинические испытания могут начаться в течение следующих нескольких лет.
Исследователи также видят более широкие последствия. Узкоспециализированные антибиотики давно искали как способ лечения инфекций без побочного ущерба для микробиома, но их было трудно обнаружить и проверить. Инструменты ИИ, такие как DiffDock, могут сделать этот процесс более практичным, быстро открыв новое поколение целевых противомикробных препаратов.
Для пациентов с болезнью Крона и другими воспалительными заболеваниями кишечника перспектива приёма препарата, который уменьшает симптомы без дестабилизации микробиома, может означать значительное улучшение качества жизни. А в более широкой картине точные антибиотики могут помочь бороться с растущей угрозой устойчивости к противомикробным препаратам.
«Что меня волнует, так это не только это соединение, но и идея о том, что мы можем начать думать о выяснении механизма действия как о чём-то, что мы можем делать быстрее, с правильной комбинацией ИИ, человеческой интуиции и лабораторных экспериментов», — говорит Стоукс. «Это может изменить наш подход к открытию лекарств от многих заболеваний, а не только от болезни Крона».
1. Как искусственный интеллект помогает в разработке новых антибиотиков?
Ответ: искусственный интеллект, в частности генеративная модель DiffDock, используется для прогнозирования механизма действия новых соединений, таких как энтерололин. Модель DiffDock позволяет быстро определить, как малые молекулы, например энтерололин, взаимодействуют с белками внутри бактериальных клеток, что ускоряет процесс разработки новых антибиотиков.
2. Какие преимущества имеет использование искусственного интеллекта в разработке антибиотиков по сравнению с традиционными методами?
Ответ: использование искусственного интеллекта в разработке антибиотиков позволяет ускорить процесс определения механизма действия новых соединений. Традиционные методы требуют многолетних экспериментов, в то время как модели ИИ, такие как DiffDock, могут предоставить прогнозы за считанные минуты. Это делает процесс разработки более эффективным и экономически выгодным.
3. Какие перспективы открывает использование энтерололина и подобных соединений в лечении воспалительных заболеваний кишечника?
Ответ: энтерололин и подобные соединения представляют собой шаг к созданию точных антибиотиков, которые могут уничтожать только вызывающие проблемы бактерии, не нарушая при этом остальной микробиом. Это может привести к значительному улучшению качества жизни пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как болезнь Крона, и снижению риска побочных эффектов от антибиотиков широкого спектра действия.
4. Какие ещё применения, помимо лечения болезни Крона, могут иметь узкоспециализированные антибиотики, разрабатываемые с помощью ИИ?
Ответ: узкоспециализированные антибиотики, разрабатываемые с помощью ИИ, могут иметь применение в лечении других воспалительных заболеваний кишечника и борьбе с устойчивыми патогенами, такими как Klebsiella pneumoniae. Это подчёркивает потенциал ИИ в разработке новых противомикробных препаратов, которые могут помочь в борьбе с растущей угрозой устойчивости к противомикробным средствам.
5. Какие возможности открывает использование ИИ в науках о жизни для разработки новых лекарств?
Ответ: использование ИИ в науках о жизни открывает новые возможности для разработки лекарств, включая открытие новых молекул, проверку их активности и предоставление механистических объяснений их действия. Это может ускорить процесс разработки новых препаратов и сделать его более эффективным, что особенно важно в контексте борьбы с инфекционными заболеваниями и устойчивостью к противомикробным средствам.