Способность убиквитина маркировать синтетические соединения открывает новые горизонты в поиске лекарств

от

Убиквитин контролирует продолжительность жизни и распределение белков в клетке, но также может определять их форму, функции или взаимодействие с другими клеточными компонентами. Убиквитин-лигазы играют ключевую роль в этом процессе, поскольку они надёжно распознают соответствующие белки среди десятков тысяч молекул и дают правильные инструкции. Нарушение этого точного процесса маркировки может привести к сбоям в клеточных процессах и таким заболеваниям, как рак.

Напротив, можно разработать лекарства, которые будут модулировать убиквитин-лигазы, направляя их на маркировку специфических белков, способствующих развитию заболеваний, убиквитином для деградации. Однако этот принцип в настоящее время применим только к нескольким из более чем 600 убиквитин-лигаз человека.

Убиквитин-лигаза HUWE1 является интересной, но пока не использованной мишенью для терапевтических стратегий, играющих важную роль в опухолях и нарушениях развития нервной системы. Хотя соединения, подобные лекарствам, использовались для ингибирования HUWE1 в научных исследованиях, их механизм действия оставался неясным, что препятствовало их продвижению в качестве потенциальных терапевтических средств.

Команда под руководством Сони Лоренц в Институте междисциплинарных наук MPI выяснила неожиданный механизм действия этих соединений. Используя междисциплинарный подход, исследователи объединили белковую биохимию, клеточную биологию и клик-химию.

Ключевыми методами для успеха проекта стали индивидуальные молекулярные синтезы, проведённые медико-химиками под руководством Матиаса Геринджера в Тюбингенском университете, а также масс-спектрометрические измерения исследовательской группы Хеннинга Урлауба и молекулярно-динамическое моделирование коллег из отдела Хельмута Грубмюллера в MPI, подчёркивает Лоренц.

«Мы обнаружили, что соединения, подобные лекарствам, продаваемые как ингибиторы HUWE1, действительно взаимодействуют с этим ферментом, но не ингибируют его. Скорее, HUWE1 распознаёт сами соединения как молекулы-мишени и маркирует их убиквитином», — сообщает Лоренц.

«Когда соединения, подобные лекарствам, поставляются в избытке по сравнению с естественным белком-мишенью в пробирке, они потребляют убиквитин. Эта конкуренция между соединениями, подобными лекарствам, и белком-мишенью ранее ошибочно интерпретировалась как ингибирование HUWE1», — добавляет Павел Поль, один из ведущих авторов исследования, опубликованного в журнале Nature Communications.

Команда также впервые продемонстрировала, что синтетические соединения маркируются убиквитином в живых клетках. Однако ситуация здесь гораздо сложнее, чем в пробирке.

«В клетке HUWE1 способствует убиквитинированию соединений, но не управляет им исключительно», — объясняет Барбара Орт, другой ведущий автор исследования. Это означает, что клеточные ферменты убиквитинирования, отличные от HUWE1, также могут маркировать молекулы, подобные лекарствам, убиквитином. Это открытие имеет фундаментальное значение, поскольку сигналы убиквитина ранее наблюдались только на белках, сахарах и других биомолекулах в клетках, но не на синтетических соединениях.

«Новый спектр субстратов будет особенно интересен для терапевтических и биотехнологических приложений в области убиквитина. Наше открытие предлагает реальные стратегии для разработки новых молекулярных инструментов для модуляции клеточной системы убиквитина и, в свою очередь, влияния на процессы заболеваний», — объясняет Лоренц.

Предоставлено Max Planck Society.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте