Учёные раскрыли, как клеточные рецепторы запускают воспаление и сенсорные изменения

от

В двух новых исследованиях учёные из Орегонского университета здравоохранения и науки (OHSU) обнаружили подробные схемы работы определённых молекулярных «ворот» в клетках человека. Полученные данные могут открыть путь к новым методам лечения различных заболеваний — от некоторых видов рака и болезней мозга до потери слуха и атеросклероза (отложения бляшек в артериях).

Исследование проведено в лаборатории Стивена Э. Мансура, доктора медицинских наук, доктора философии, доцента кафедры сердечно-сосудистой медицины, физиологии и биохимии в Школе медицины Орегонского университета здравоохранения и науки и в Институте сердечно-сосудистых заболеваний Knight. Его лаборатория изучает группу белков, известных как рецепторы P2X, которые находятся на поверхности клеток и обнаруживают АТФ — молекулу, наиболее известную как источник энергии в клетках организма.

Когда АТФ выходит за пределы клеток, часто в знак стресса или повреждения, рецепторы P2X действуют как сигналы тревоги, запуская реакции, связанные с воспалением, болью и сенсорной обработкой.

«Внеклеточная АТФ является универсальным сигналом опасности, — сказал Мансур. — Когда она накапливается вне клеток, рецепторы P2X ощущают это и изменяют реакцию клеток. Понимание этих рецепторов на атомном уровне является ключом к созданию лекарств, которые могут либо успокоить их, либо точно настроить их активность».

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, учёные изучили молекулярную структуру человеческого рецептора P2X7 — белка, связанного с воспалительными заболеваниями, такими как рак, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. Несмотря на годы усилий, ни одно лекарство, нацеленное на P2X7, не вышло на клинический рынок, отчасти потому, что препараты, которые хорошо работали на животных моделях, не имели такого же успеха у людей.

Опираясь на предыдущее исследование Мансура и аспиранта Адама Оукена, где они определили, как отключить рецептор P2X7 у крыс, команда впервые составила карту того, как лекарства отключают человеческий рецептор P2X7. Теперь они знают, что отличает человеческий рецептор от рецептора, присутствующего в животных моделях. Это важно для понимания того, как лучше адаптировать лекарства к связывающим карманам в человеческом рецепторе.

Используя эту информацию, исследователи в сотрудничестве с группами со всего мира разработали новое соединение, известное как UB-MBX-46. Соединение дополняет связывающий карман в человеческом рецепторе, превращаясь в молекулу, которая блокирует человеческий рецептор с высокой точностью и силой.

«Это первый раз, когда мы визуализировали человеческий рецептор P2X7 и действительно поняли, чем он отличается от других», — сказал Окен. «Благодаря этим знаниям мы можем создать кандидата в лекарство, который идеально подходит к связывающим карманам в человеческом рецепторе, подобно тому, как ключ подходит к замку. Это даёт нам надежду на разработку методов лечения, которые имеют больше шансов выйти в клинику».

Второе исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, изучало человеческий рецептор P2X2 — белок из того же семейства, что и рецептор P2X7, но преимущественно обнаруживаемый в улитке — органе слуха внутреннего уха. Рецептор P2X2 участвует в процессах слуха и адаптации уха к громкому шуму. Определённые генетические мутации этого рецептора были связаны с потерей слуха.

Под руководством Франки Вестерманна, доктора философии в Боннском университете, исследователи из OHSU использовали криоэлектронную микроскопию — мощный метод визуализации — для получения трёхмерных структур человеческого рецептора P2X2 в двух состояниях: в состоянии покоя и в состоянии, связанном с АТФ, но десенсибилизированном, то есть неактивном.

Команда обнаружила уникальные структурные особенности и точно определила области, где происходят мутации, связанные со слухом.

«Наши результаты показывают, как именно АТФ связывается и как рецептор изменяется на молекулярном уровне после активации», — сказала Вестерманн. «Очень поучительно видеть, чем P2X2 отличается от P2X7. Это поможет нам создавать молекулы, более специфичные для рецептора, который мы хотим контролировать».

Вместе эти исследования знаменуют собой прорыв в понимании того, как рецепторы P2X способствуют широкому спектру заболеваний, вызывая воспаление и сенсорные изменения.

«Это основополагающая работа, — сказал Мансур. — Обнаружив эти структуры, мы закладываем основу для разработки селективных молекул, которые могли бы бороться с широким спектром заболеваний человека. Я активно перевожу свою исследовательскую программу в этом направлении».

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте