Ранее неизвестный РНК-шаперон направляет сборку ключевого белкового комплекса вирусов оспы

от

Исследование, проведённое в Вюрцбурге, показывает, что вирусы оспы разработали уникальную стратегию для быстрого размножения после инфицирования клетки-хозяина. Результаты раскрывают ранее неизвестную роль хорошо изученной молекулы и могут послужить отправной точкой для разработки новых противовирусных препаратов.

Шапероны в разных контекстах

В английском обществе прошлого компаньонка, как правило, пожилая женщина, сопровождала молодую незамужнюю девушку, чтобы обеспечить её надлежащее поведение, особенно при общении с мужчинами, в соответствии с социальными нормами того времени.

В биохимии шапероны также играют защитную роль. Одна из их основных функций — помогать вновь синтезированным белкам правильно сворачиваться и предотвращать слипание неправильно свёрнутых белковых цепей.

Другие шапероны, известные как шапероны сборки, помогают объединять различные строительные блоки в плотно упакованной клеточной среде и организовывать их в крупные белковые комплексы. Без этих важнейших функций жизнь в том виде, в каком мы её знаем, была бы невозможна.

Открытие нового типа шаперона сборки

Теперь учёные из Вюрцбургского университета обнаружили ранее неизвестный тип шаперона сборки во время анализа вирусов оспы и подробно расшифровали его функцию. Уникальность этого открытия заключается в том, что это первый известный шаперон, который образован не белком, а нуклеиновой кислотой — в частности, РНК, а точнее, тРНК или транспортной РНК.

Исследование проводилось под руководством профессора Утца Фишера, заведующего кафедрой биохимии в Вюрцбургском университете имени Юлиуса Максимилиана (JMU) и ассоциированного члена Института исследований инфекций на основе РНК Общества Гельмгольца (HIRI).

В команду также входили профессора Клаудия Хёбартнер и Беттина Варшайд с химического и фармацевтического факультетов JMU, а также исследователи из Инсбрука, Ганновера и Чикаго.

Команда опубликовала результаты своей работы в журнале Nature Structural and Molecular Biology. Эти результаты могут послужить основой для разработки новых лекарств против вирусов оспы.

Профессор Утц Фишер объясняет, что в исследовании основное внимание было уделено крупному белковому комплексу — так называемой полной vRNAP, РНК-полимеразе, обнаруженной у вируса вакцины, прототипа вируса оспы. Этот фермент состоит из 15 белков и одной молекулы РНК и играет решающую роль в экспрессии генов — процессе, в ходе которого генетическая информация переводится в белки.

Каждый компонент комплекса выполняет в этом процессе определённую задачу. Один фактор помогает полимеразе прикрепляться к начальным участкам (промоторам) вирусных генов, другой позволяет ей отсоединяться от промоторов, а третий модифицирует вновь образованную матричную РНК.

«В целом этот белковый комплекс действует как единое целое», — объясняет доктор Юлия Бартули, которая возглавляла биохимическую часть исследования.

Учёных заинтересовало, как множество белков может быть собрано в такую высокоорганизованную структуру. «Чтобы ответить на этот вопрос, мы объединили биохимические подходы и подходы структурной биологии, чтобы идентифицировать каждый отдельный шаг», — говорит биохимик.

Команда обнаружила, что комплекс строится с помощью шаперона сборки — молекулы, которая изменяет свою структуру при выполнении определённой задачи, а затем возвращается к своей первоначальной форме. К их удивлению, они обнаружили, что этот шаперон состоит не из белка, а из РНК.

«Обычно РНК не играет роли в такого рода процессах. Однако здесь тРНК занимает центральное место между полимеразой и связанными с ней факторами, обеспечивая их согласованность и готовность инициировать экспрессию генов», — объясняет доктор Клеменс Гримм, ответственный за структурный анализ в исследовании.

Дальнейшие эксперименты по роли тРНК показали, что без неё другие компоненты комплекса не имеют сродства друг к другу и не смогли бы правильно собраться самостоятельно. Только с помощью тРНК они объединяются в определённой последовательности, во время которой сама тРНК изменяет структуру. Это фиксирует систему на месте и стабилизирует её.

Оставался вопрос: какова цель этого комплекса? Чтобы понять это, необходимы глубокие знания о вирусах оспы. «Вирусы оспы — это ДНК-вирусы, которые никогда не проникают в ядро инфицированной клетки. Вместо этого их репликация происходит полностью в цитоплазме. Это означает, что вирус должен принести с собой всё необходимое для инициации транскрипции и, следовательно, своей репликации», — объясняет Утц Фишер. И именно эту роль выполняет полная vRNAP.

Комплекс формируется на поздней стадии инфекции и затем интегрируется в новую вирусную частицу. Там он функционирует как «стартер для транскрипции». Все необходимые компоненты объединены вместе, чтобы обеспечить плавный старт на начальной стадии инфекции. По сути, этот комплекс служит своего рода «набором для выживания», который позволяет вирусам оспы быстро размножаться в инфицированных клетках.

Хотя это фундаментальное исследование вируса вакцины, полученные результаты могут иметь важные последствия с учётом текущих событий в Африке. В течение последних трёх лет в нескольких странах появляются вирусы Mpox, вызывая локальные вспышки. Их связь с вирусом вакцины становится яснее благодаря их прежнему названию: до недавнего времени они были известны как «оспа обезьян».

Поскольку вирусы Mpox до сих пор распространялись только при тесном физическом контакте, число инфекций оставалось относительно низким — ничего похожего на SARS-CoV-2, вирус, ответственный за пандемию COVID-19. Однако ситуация меняется. «В Африке мы наблюдаем, что вирус мутирует и находит новые пути передачи», — говорит Фишер.

Классическую оспу, вызванную вирусом оспы, на протяжении веков считали одной из самых опасных болезней. Фишер даже называет её абсолютным «убийцей». Разработка вакцин на основе вируса вакцины и всемирные кампании по вакцинации в конечном итоге привели к её искоренению; официально мир избавился от оспы с 1980 года.

Однако с тех пор прививки прекратились — значит, мутировавший вирус Mpox может столкнуться с поколениями без иммунитета. В этом случае может возникнуть необходимость в быстрой разработке лекарств для борьбы с болезнью, особенно учитывая, что уровень смертности относительно высок среди детей и беременных женщин.

«В поисках новых терапевтических средств наши результаты могут оказаться очень полезными», — соглашаются Фишер и Гримм. Комплекс предоставляет многочисленные места стыковки для потенциальных ингибиторов и хорошо подходит для скрининга лекарств — систематического поиска новых лекарственных соединений.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте