Борьба с герпесом: новое слово в лечении
Более 40 миллионов человек по всему миру ежегодно инфицируются вирусом герпеса. Этот вирус может представлять серьёзную угрозу для новорождённых и людей с ослабленной иммунной системой. Исследователи из Гамбурга и Гёттингена создали мини-антитело, которое нейтрализует белок, необходимый для заражения. Результаты исследования [опубликованы](https://dx.doi.org/10.1038/s41586-025-09438-5) в журнале Nature и обещают новые методы лечения и профилактики тяжёлых форм герпеса в ближайшем будущем.
Как работает вирус герпеса
После заражения вирус герпеса остаётся в организме на всю жизнь. Он скрывается от иммунной системы в нервных клетках и ждёт своего часа. Когда иммунная система ослаблена или находится в стрессе, вирус снова размножается, инфицируя новые «хозяева».
Около 60% населения Земли инфицировано вирусом герпеса простого типа 1 (HSV-1), который обычно вызывает поражения кожи лица, известные как герпес. Почти 20% людей страдают генитальным герпесом, который в основном вызван родственным герпесвирусом HSV-2, но также и HSV-1.
Для инфицирования клетки-хозяина вирус герпеса сначала прикрепляется к её внешней клеточной мембране. Затем он сливает свою мембранную оболочку с мембраной клетки-хозяина. После этого вирус высвобождает свой генетический материал в атакованную клетку, чтобы произвести новые копии себя.
Ключевым белком для этого слияния является специальный белок, называемый гликопротеином B (gB). Он «заряжен энергией» и использует эту энергию для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной, что позволяет генетическому материалу вируса проникнуть в клетки.
Во время этого процесса слияния gB изменяет свою трёхмерную форму. Это делает его перспективной мишенью для лекарств. Однако до сих пор не существует противовирусных препаратов, нацеленных на gB, поскольку критические области белка недоступны или защищены.
Исследователи нашли способ
Исследователи из Института вирусологии Лейбница (LIV), Университета Гамбурга (UHH), Университетского медицинского центра Гамбург-Эппендорф (UKE) и Центра структурной системной биологии (CSSB) в Гамбурге, а также Института Макса Планка (MPI) по мультидисциплинарным наукам в Гёттингене смогли поймать комплекс gB в его ранее неуловимой форме, готовой к слиянию.
Они определили его структуру с высоким разрешением с помощью криогенной электронной микроскопии (cryo-EM), обработки изображений и структурного моделирования. Микроскопы и передовые методы, доступные в центрах CSSB, позволили провести эту работу.
Команда из Гёттингена выделила мини-антитело, известное как нанотело, из иммунизированной альпаки. Это нанотело нейтрализует gB в очень низких концентрациях. Оно связывается с формой gB, готовой к слиянию, и блокирует движения и высвобождение энергии, необходимые для слияния мембран.
Как были получены нанотела
Альпаки, ламы и другие верблюды обладают антителами, которые структурно проще, чем типичные антитела млекопитающих. В лаборатории их можно уменьшить в размере, чтобы сформировать так называемые нанотела. В Гамбурге исследователи в лаборатории Кая Грюневальда, возглавляющего отдел структурной клеточной биологии в LIV, UHH и CSSB, получили препарат белка gB, который затем использовали для иммунизации альпаки в Гёттингене, что вызвало выработку антител.
«Стресс для нашей альпаки Макса был очень низким, сравнимым с вакцинацией и анализом крови у людей», — объясняет Дирк Гёрлих, директор MPI и руководитель отдела клеточной логистики. После сдачи крови работа Макса была выполнена. Остальная работа была проведена в лаборатории с использованием высокотехнологичного оборудования, ферментов, бактерий, бактериофагов и компьютеров. В конечном итоге нанотела производятся микробиологически — в процессе, подобном пивоварению.
На следующем этапе исследователи использовали образец крови для получения схем примерно миллиарда различных нанотел. Однако только крошечная часть из них была направлена против реальной мишени. Используя бактериофаги, команда из Гёттингена выделила нанотела, специфичные к gB, а затем произвела отдельных кандидатов микробиологически. Они были впоследствии протестированы в Гамбурге на их противовирусную активность.
«В ходе этого процесса мы смогли идентифицировать ровно одно нанотело, которое имеет сильный нейтрализующий эффект. Особенно интересно, что оно работает против обоих HSV-1 и HSV-2», — сообщает Гёрлих.
В Гамбурге команде удалось выяснить трёхмерную структуру нативного HSV-2 gB, связанного с нанотелом. Эта модель и другие высокоточные модели cryo-EM для пре- и пост-слияния, решённые с помощью команды Майи Топф, руководителя отдела интегративной вирусологии в LIV, UKE und CSSB, которые применили передовые вычислительные инструменты для построения и проверки моделей, позволили получить представление о критических участках gB, расшифровав механизм нейтрализации.
«Наши результаты показывают, что связывание нанотела предотвращает изменение формы белка, которое необходимо для слияния мембран. Это предотвращает заражение», — говорит Грюневальд.
Перспективы
Открытия команд обещают новый подход к лечению и профилактике герпесных инфекций. «Нанотела могут не только дополнять существующие лекарства для лечения герпесных инфекций. В будущем они могут также защитить людей из группы риска от заражения герпесом или рецидива латентной инфекции», — говорит Бенджамин Фоллмер, ведущий учёный проекта в группе Грюневальда и первый автор исследования.
«Ещё предстоит пройти долгий путь, но люди со слабой иммунной системой получат от этих инновационных антител ещё большую пользу. К ним относятся, например, новорождённые, ВИЧ-инфицированные, люди с раком, аутоиммунными заболеваниями или предстоящей трансплантацией органов. Если, например, беременная женщина страдает от активной инфекции вируса герпеса, профилактическое введение нанотел будущей матери может защитить новорождённого от заражения», — добавляет Гёрлих.
Заявка на патент для дальнейшего развития нанотел для клинического использования и привлечения отраслевых партнёров уже подана.