Поразительный первый взгляд на вирусы внутри нас

от

Вы в основном человек, но не совсем. Если подсчитать, 8% вашего генома на самом деле происходят от вирусов, которые там застряли. Этот вирусный детрит — сувенир из нашего эволюционного прошлого, напоминание о том, что вирусы были с нами с самого начала.

Обычно эти 8% ДНК — вирусные фрагменты — находятся в молчащем состоянии. Учёные называют это частью «тёмной материи» вашего генома.

Теперь учёные из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) опубликовали первые результаты исследования ключевого вирусного белка. В исследовании, опубликованном в Science Advances, учёные из LJI представили первую трёхмерную структуру белка одного из этих древних «эндогенных ретровирусов человека» (HERV).

Команда составила карту поверхностного оболочечного гликопротеина (Env), мишени антител наиболее активного HERV, отметив веху в структурной биологии. «Это первая когда-либо решённая структура белка HERV человека — и только третья структура оболочки ретровируса в целом, после вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса иммунодефицита обезьян (SIV)», — говорит Эрика Оллманн Сафир, доктор философии, MBA, президент, генеральный директор и профессор LJI.

Это открытие открывает двери для новых стратегий диагностики и лечения заболеваний. В далёком эволюционном прошлом белки Env HERV-K покрывали поверхность ретровирусов HERV-K. Но у современных людей белки Env HERV-K появляются на поверхности определённых опухолевых клеток и у пациентов с аутоиммунными и нейродегенеративными заболеваниями, что делает их ценной мишенью для разработки новых методов диагностики и лечения.

«Во многих болезненных состояниях, таких как аутоиммунные заболевания и рак, эти гены пробуждаются и начинают создавать части этих вирусов», — говорит Сафир. «Понимание структуры Env HERV-K и имеющихся у нас антител открывает возможности для диагностики и лечения».

До сих пор белки HERV были невидимы. Они оказались слишком подвижными, чтобы их можно было увидеть даже с помощью самых совершенных методов визуализации. Решение структуры Env HERV-K было особенно сложной задачей, потому что команде LJI нужно было зафиксировать деликатное «пре-слияние» белка.

Оболочечные белки полны потенциальной энергии — по сути, они подпружинены для слияния с клеткой-хозяином, чтобы начать процесс инфицирования. Это означает, что белки пре-слияния склонны к спонтанному переходу в более позднее, пост-слияние состояние. «Вы можете посмотреть на них неправильно, и они развернутся», — говорит научный сотрудник LJI Джереми Шек, который возглавил исследование в качестве соавтора первого автора вместе с научным сотрудником LJI Чен Сун, доктором философии.

Чтобы изучить трёхмерную структуру Env HERV-K, исследователи внесли небольшие замены, чтобы зафиксировать структуру белка, сохранив его естественную форму. Сафир и её команда использовали этот подход ранее для выявления структур ключевых белков вируса Эбола, вируса Ласса и других. Исследователи также обнаружили и охарактеризовали специфические антитела, которые помогли закрепить различные версии вирусных белков.

После стабилизации структуры Env HERV-K команда LJI использовала метод визуализации высокого разрешения, называемый криоэлектронной микроскопией, чтобы получить трёхмерные изображения Env HERV-K в трёх ключевых моментах: на поверхности клетки, в процессе заражения и когда он соединяется с антителами.

Многие оболочечные гликопротеины вирусов имеют тримерную структуру, но Env HERV-K отличается от всего, что учёные видели раньше, включая тримеры других ретровирусов. В отличие от более коротких и приземистых тримеров, которые создаёт ВИЧ и SIV, Env HERV-K высокий и стройный. Кроме того, структура белка — переплетение нитей и спиралей, которые создают работающую машину — не похожа ни на один другой ретровирус.

Новое исследование LJI открывает двери для использования Env HERV-K в наших интересах. Понимание структуры Env HERV-K и того, как антитела нацелены на него, может оказаться полезным для разработки диагностических инструментов или новых терапевтических средств.

Например, многие типы раковых клеток — от рака молочной железы до рака яичников — но не здоровые клетки, усеяны белками Env HERV-K. Это означает, что антитела против HERV могут отличить раковые клетки от здоровых. Как объясняет Сун, учёные могут разработать иммунотерапию рака, которая нацелена на Env HERV-K для отслеживания опухолевых клеток. «Мы можем использовать это как стратегию для целенаправленного воздействия на раковые клетки», — говорит Сун.

Люди с аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка или ревматоидный артрит, также экспрессируют Env HERV-K на своих клетках. Некоторые учёные подозревают, что иммунные клетки пациентов видят эти странные белки и думают, что организм подвергся атаке. Как и во время обычной вирусной инфекции, их В-клетки начинают вырабатывать антитела против белков Env HERV-K.

«Понимание того, как антитела распознают эти белки, было сложной задачей, потому что не было структуры и очень мало хороших антител», — говорит Сафир.

Поэтому команда LJI создала собственную панель антител, чтобы показать, как иммунная система может нацеливаться на различные субъединицы молекулы во всех её различных формах. Как только учёные поймут, как работают эти атаки антител, они смогут попытаться вмешаться и остановить вредное воспаление.

Учёные также проверили идею о том, что их антитела могут быть полезными инструментами для диагностики многих аутоиммунных заболеваний. Они использовали антитела, чтобы попытаться выследить иммунные клетки в образцах от пациентов с ревматоидным артритом и волчанкой. Когда Сафир и её коллеги пометили эти антитела молекулярным флагом, они смогли быстро обнаружить Env HERV-K на нейтрофилах — типе иммунных клеток, которые могут вызывать воспаление.

«Эти антитела маркировали аномальное проявление HERV на нейтрофилах у пациентов с ревматоидным артритом и волчанкой, но не у здоровых людей», — говорит Сафир.

Интерес к HERV быстро растёт, и учёные находят всё больше и больше заболеваний, в которых фигурирует Env HERV-K. «Мы действительно можем выбрать любое заболевание, которое нас интересует, и пойти по этому пути», — говорит Шек.

Эти проекты могут однажды улучшить клиническую помощь и наше фундаментальное понимание биологии человека. В конце концов, мы все частично вирусы. Пришло время познакомиться с этой частью себя.

Предоставлено Институтом иммунологии Ла-Хойи.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте