С помощью генеративного искусственного интеллекта (ГИИ) исследователи из Массачусетского технологического института (MIT) разработали новые антибиотики, которые могут бороться с двумя устойчивыми к лекарствам инфекциями: Neisseria gonorrhoeae и Staphylococcus aureus (MRSA).
Исследование химического пространства
За последние 45 лет FDA одобрило несколько десятков новых антибиотиков, но большинство из них — варианты уже существующих препаратов. В то же время устойчивость бактерий ко многим из этих лекарств растёт. По оценкам, во всём мире устойчивые к лекарствам бактериальные инфекции вызывают почти 5 миллионов смертей в год.
В надежде найти новые антибиотики для борьбы с этой растущей проблемой Коллинз и другие участники проекта Antibiotics-AI в MIT использовали возможности ГИИ для проверки огромных библиотек существующих химических соединений. Эта работа привела к появлению нескольких многообещающих кандидатов в лекарства, включая халицин и абауцин.
Чтобы добиться дальнейшего прогресса, Коллинз и его коллеги решили расширить поиск молекул, которых нет ни в одной химической библиотеке. Используя ГИИ для генерации гипотетически возможных молекул, которые не существуют или не были обнаружены, они поняли, что можно исследовать гораздо большее разнообразие потенциальных лекарственных соединений.
В новом исследовании учёные использовали два разных подхода:
1. Они направили алгоритмы генеративного ИИ на разработку молекул на основе определённого химического фрагмента, который показал антимикробную активность.
2. Они позволили алгоритмам свободно генерировать молекулы без включения конкретного фрагмента.
Для фрагментарного подхода исследователи стремились идентифицировать молекулы, которые могли бы убить N. gonorrhoeae, грамотрицательную бактерию, вызывающую гонорею. Они начали со сбора библиотеки из примерно 45 миллионов известных химических фрагментов, состоящих из всех возможных комбинаций 11 атомов углерода, азота, кислорода, фтора, хлора и серы, а также фрагментов из пространства Enamine REadily AccessibLe (REAL).
Затем они проверили библиотеку с помощью моделей машинного обучения, которые лаборатория Коллинза ранее обучила для прогнозирования антибактериальной активности против N. gonorrhoeae. Это привело к появлению почти 4 миллионов фрагментов. Они сузили этот пул, удалив любые фрагменты, которые, по прогнозам, будут цитотоксичны для клеток человека, имеют химические недостатки и были известны как похожие на существующие антибиотики. В результате у них осталось около 1 миллиона кандидатов.
«Мы хотели избавиться от всего, что выглядело бы как существующий антибиотик, чтобы помочь решить кризис устойчивости к противомикробным препаратам принципиально иным способом. Наша цель — исследовать малоизученные области химического пространства и обнаружить новые механизмы действия», — говорит Кришнан.
Неограниченный дизайн
Во втором раунде исследований учёные изучили потенциал использования генеративного ИИ для свободной разработки молекул, используя в качестве мишени грамположительные бактерии S. aureus.
Снова исследователи использовали CReM и VAE для генерации молекул, но на этот раз без каких-либо ограничений, кроме общих правил того, как атомы могут соединяться, образуя химически правдоподобные молекулы. Вместе модели сгенерировали более 29 миллионов соединений. Затем исследователи применили те же фильтры, которые они использовали для кандидатов N. gonorrhoeae, но сфокусировались на S. aureus, в итоге сузив пул примерно до 90 соединений.
Они смогли синтезировать и протестировать 22 из этих молекул, и шесть из них показали сильную антибактериальную активность против мультирезистентного S. aureus, выращенного в лабораторной посуде. Они также обнаружили, что главный кандидат, названный DN1, смог устранить кожную инфекцию, вызванную метициллинрезистентным S. aureus (MRSA), у мышей.
Phare Bio, некоммерческая организация, которая также является частью проекта Antibiotics-AI, в настоящее время работает над дальнейшей модификацией NG1 и DN1, чтобы сделать их пригодными для дополнительных испытаний.
«В сотрудничестве с Phare Bio мы изучаем аналоги, а также работаем над продвижением лучших кандидатов доклинически с помощью работы в области медицинской химии», — говорит Коллинз. «Мы также воодушевлены применением платформ, разработанных Аарти и командой, к другим представляющим интерес бактериальным патогенам, особенно Mycobacterium tuberculosis и Pseudomonas aeruginosa».
Исследование было частично профинансировано Агентством по снижению оборонной угрозы США, Национальными институтами здравоохранения, Проектом «Audacious», Лабораторией гриппа, Фондом Sea Grape, Розмаунд Зандер и Хансёргом Виссом для Фонда Wyss и анонимным донором.
1. Какие проблемы в области разработки антибиотиков существуют на сегодняшний день?
В статье отмечается, что за последние 45 лет FDA одобрило несколько десятков новых антибиотиков, но большинство из них — варианты уже существующих препаратов. В то же время устойчивость бактерий ко многим из этих лекарств растёт. По оценкам, во всём мире устойчивые к лекарствам бактериальные инфекции вызывают почти 5 миллионов смертей в год.
2. Какие подходы использовались для разработки новых антибиотиков с помощью генеративного искусственного интеллекта?
В статье описаны два подхода:
* Фрагментарный подход, при котором алгоритмы генеративного ИИ были направлены на разработку молекул на основе определённого химического фрагмента, который показал антимикробную активность.
* Подход с неограниченным дизайном, при котором алгоритмы свободно генерировали молекулы без включения конкретного фрагмента.
3. Какие результаты были получены в ходе исследования?
В ходе исследования учёные смогли синтезировать и протестировать 22 молекулы, и шесть из них показали сильную антибактериальную активность против мультирезистентного S. aureus, выращенного в лабораторной посуде. Главный кандидат, названный DN1, смог устранить кожную инфекцию, вызванную метициллинрезистентным S. aureus (MRSA), у мышей.
4. Какие перспективы открывает использование генеративного искусственного интеллекта для разработки новых антибиотиков?
В статье отмечается, что использование генеративного искусственного интеллекта для разработки новых антибиотиков открывает перспективы для исследования малоизученных областей химического пространства и обнаружения новых механизмов действия. Это может помочь решить кризис устойчивости к противомикробным препаратам принципиально иным способом.
5. Какие организации участвуют в проекте Antibiotics-AI?
В проекте Antibiotics-AI участвуют Массачусетский технологический институт (MIT), некоммерческая организация Phare Bio, а также другие партнёры, включая Национальные институты здравоохранения, Агентство по снижению оборонной угрозы США и другие организации и фонды.