Моделирование на атомном уровне выявило новый класс неправильного сворачивания белков

от

Компьютерные симуляции, моделирующие каждый атом белка в процессе его сворачивания в трёхмерную форму, подтверждают существование недавно идентифицированного типа неправильного сворачивания белков.

Белки должны сворачиваться в точные трёхмерные формы, называемые их нативным состоянием, чтобы выполнять свои биологические функции. Когда белки сворачиваются неправильно, они могут терять функцию и в некоторых случаях способствовать развитию заболеваний.

Недавно обнаруженное неправильное сворачивание приводит к изменению структуры белка — либо образуется петля, которая захватывает другой участок белка, когда этого не должно быть, либо не образуется петля, которая должна быть в нативной структуре белка. Это нарушает его функцию и может сохраняться в клетках, ускользая от системы контроля качества клеток.

Симулированные неправильные сворачивания также хорошо согласуются со структурными изменениями, полученными из экспериментов, в которых для отслеживания сворачивания белков используется масс-спектрометрия, согласно команде под руководством исследователей из Университета штата Пенсильвания.

«Неправильное сворачивание белков может вызывать заболевания, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и считается одним из многих факторов, влияющих на старение», — сказал Эд О’Брайен, профессор химии в Колледже наук Эберли, сотрудник Института вычислительных наук и наук о данных в Университете штата Пенсильвания и руководитель исследовательской группы.

«Это исследование представляет собой ещё один шаг вперёд в наших попытках документировать и понять механизмы неправильного сворачивания белков. Наша цель — перевести эти фундаментальные открытия в терапевтические цели, которые могли бы помочь смягчить последствия этих заболеваний и даже старения», — добавил он.

Белки состоят из длинных цепочек единиц, называемых аминокислотами. Функция белка зависит от последовательности этих аминокислот, которая определяет, как цепочка будет сворачиваться в трёхмерную структуру.

Участки белка могут сворачиваться в спирали, петли, листы и различные другие структуры, которые позволяют им взаимодействовать с другими молекулами и выполнять свои функции. Любая ошибка в процессе сворачивания может нарушить эти функции.

Новый класс неправильного сворачивания, выявленный лабораторией О’Брайена, включает изменение статуса запутывания в структуре белка. Запутывание относится к участкам цепочки аминокислот, которые обвивают друг друга, как лассо или узел. Иногда запутывание может образоваться, когда его не должно быть, а иногда запутывание, которое является частью нативной структуры белка, не образуется, когда должно.

«В нашем предыдущем исследовании мы использовали более грубую симуляцию, которая моделировала белок только на уровне аминокислот, а не на атомном уровне», — сказала Квйен Ву, первый автор статьи и докторант по химии в Университете штата Пенсильвания, которая начала исследование в качестве аспирантки в Польской академии наук.

«Но в сообществе существовала обеспокоенность тем, что такая модель может быть недостаточно реалистичной, поскольку химические свойства и связи атомов, из которых состоят аминокислоты, влияют на процесс сворачивания. Поэтому мы хотели убедиться, что всё ещё наблюдаем этот класс неправильного сворачивания с помощью симуляций с более высоким разрешением», — добавила она.

Команда сначала использовала всеатомные модели двух небольших белков и смоделировала их сворачивание. Они обнаружили, что оба небольших белка могут образовывать неправильные сворачивания так же, как и в их более грубых симуляциях. Однако, в отличие от их предыдущих симуляций, в которых моделировались белки нормального размера, неправильные сворачивания в этих небольших белках длились недолго.

«Мы думаем, что неправильные сворачивания в наших предыдущих симуляциях сохранялись по двум основным причинам», — сказала Ву.

«Во-первых, для исправления неправильного сворачивания требовалось вернуться на несколько шагов назад и развернуть их, чтобы исправить статус запутывания. Во-вторых, неправильное сворачивание может быть спрятано глубоко внутри структуры белка и по существу невидимо для системы контроля качества клеток. В случае небольших белков было меньше шагов и меньше, что можно было скрыть, поэтому ошибки можно было быстро исправить. Поэтому мы смоделировали белок нормального размера на атомном уровне и увидели неправильное сворачивание, которое сохранялось».

Команда также экспериментально отслеживала сворачивание белков, использованных в их симуляциях. Хотя они не могли напрямую наблюдать неправильные сворачивания в экспериментах, структурные изменения, полученные с помощью масс-спектрометрии, происходили в тех местах, которые неправильно сворачивались в их симуляциях.

«Большинство неправильно свёрнутых белков быстро исправляются или деградируют в клетках», — сказал О’Брайен.

«Но этот тип запутывания представляет две основные проблемы. Их трудно исправить, поскольку они могут быть очень стабильными, и они могут ускользать от системы контроля качества клеток. Грубозернистые симуляции показывают, что этот тип неправильного сворачивания является распространённым. Изучение механизма может помочь нам понять его роль в старении и заболеваниях и, надеюсь, указать на новые терапевтические цели для разработки лекарств».

Предоставлено Университетом штата Пенсильвания.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте