Как клетки борются с вирусной атакой: механизмы подавления репликации вируса

от

Клетки выработали хитроумные способы защиты от вирусных атак. Исследование, проведённое в Институте Скриппса при Университете Флориды (The Wertheim UF Scripps Institute), проливает свет на одну из их наиболее изощрённых стратегий.

Если в дом пытается проникнуть злоумышленник, логичная реакция — спрятаться и вызвать полицию. Клетки могут поступить аналогичным образом. Они временно приостанавливают свой метаболизм, объясняет Джеймс Бёрк, доктор философии, доцент кафедры молекулярной медицины в Институте биомедицинских инноваций и технологий им. Герберта Вертхайма при Университете Флориды. Но как им это удаётся?

В исследовании, опубликованном в журнале Genes & Development, Бёрк и его команда подробно описали механизм того, как и когда клетки «затемняются» после заражения вирусом Западного Нила. Их открытия опровергают широко распространённые представления об антивирусной защите клеток и проливают свет на новые детали внутреннего устройства древней врождённой иммунной системы человека.

Вирусы инфицируют клетки с целью взять под контроль их механизм синтеза белка, чтобы производить новые копии вируса. Клетки научились бороться с этим, активируя фермент под названием РНКаза L. Эти молекулы, похожие на ножницы, разрушают материалы, необходимые для синтеза белков, сказал Бёрк. Клетки могут оставаться в этом «тёмном» режиме до 24 часов.

Один из вопросов, на которые хотела ответить команда, звучал так: «Как клетки принимают решение разрушить всю свою РНК?» — сказал Бёрк.

Команда Бёрка обнаружила процесс, который оказался гораздо более сложным, чем предполагалось ранее.

«Понимание этой сложности является ключом к разработке противовирусных препаратов нового поколения, способных бороться с вирусными инфекциями», — сказал Бёрк.

Эксперименты команды показали, что группа специализированных белков, известных как OAS 1, 2, 3 и L (от «олигоаденилатсинтетаза»), играет разнообразные роли. Они обнаружили, что белки OAS 3 скапливаются вокруг чужеродной двуцепочечной вирусной РНК, плотно связываясь в трёх местах. Как только это связывание становится достаточно сильным, обычно неактивный фермент РНКаза L начинает действовать.

Любопытно, что они наблюдали, как РНКаза L разрушает собственную матричную РНК клетки, но не чужеродную вирусную РНК, скрывающуюся внутри клетки. Гипотеза Бёрка заключается в том, что некоторые вирусы разработали собственные защитные стратегии, например, защищая свой генетический материал в мешочках, называемых везикулами. Это предмет продолжающихся исследований, сказал он.

Пока клетки работают над своей защитой, вирус Западного Нила также действует, затаившись — слишком низко, чтобы активировать РНКазу L — в первые 24 часа после заражения, сказал он.

«Это как шахматы, — сказал Бёрк. — Вирус делает ход, клетка отвечает, вирус пробует новый ход».

Команда Бёрка обнаружила множество сюрпризов, когда подвергла клетки лёгких воздействию вируса Западного Нила, а затем с помощью мощного микроскопа наблюдала за изменениями внутри клеток с помощью флуоресцентных меток.

Ранее учёные считали, что основным игроком в команде защиты РНКазы L был OAS 1, который присутствует у мышей, используемых во многих исследованиях. Но команда Бёрка обнаружила, что активацию РНКазы L вызывает именно скопление OAS 3, исключительно человеческого игрока.

Учёные также подозревали, что РНКаза L работает, расщепляя рибосомы, органеллы, которые являются фабриками по производству белков в клетках. Команда Бёрка показала, что фермент разрушает шаблоны, которые рибосомы используют для сборки белков, матричную РНК клетки, но не рибосомы.

«В течение 30 минут РНКаза L разрушит почти всю матричную РНК в клетке», — сказал Бёрк.

Также удивительно, что они обнаружили: иногда выделения интерферона лейкоцитами было достаточно для защиты от вируса Западного Нила, так что РНКазе L не нужно было останавливать синтез клеточного белка. Это создало «ага-момент», сказал Бёрк. РНКаза L включается только тогда, когда инфекция выходит за пределы контроля интерферона.

«Это полностью меняет наше представление о связи этого пути с интерфероном в клетках человека», — сказал он.

Многие вопросы остаются открытыми. Исследователи хотят знать, как вирус Западного Нила скрывается от РНКазы L и можно ли нарушить этот процесс. Они хотят знать, ослабляет ли РНКаза L воспаление. И они хотят знать, как другие вирусы, такие как SARS-CoV-2, адаптируются к РНКазе L.

Они использовали вирус Западного Нила в исследовании, чтобы понять этот фундаментальный биологический процесс, но ожидают увидеть аналогичные результаты и с другими вирусами, но с нюансами.

«Это исследование полностью изменило моё понимание пути РНКазы L, — сказал Бёрк. — Как в головоломке, каждый раз, когда ты находишь новую деталь, которая подходит, картинка становится яснее».

Предоставлено Университетом Флориды.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте